バーキットリンパ腫のチオプリン抵抗性に対するc-MycとPRPS1/2の分子機構

Molecular mechanism of c-Myc and PRPS1/2 against thiopurine resistance in Burkitt's lymphoma.

• Ting Li
• Lili Song
• Yingwen Zhang
• Yali Han
• Zhiyan Zhan
• Zhou Xv
• Yang Li
• Yuejia Tang
• Yi Yang
• Siqi Wang
• Shanshan Li
• Liang Zheng
• Yanxin Li
• Yijin Gao

抄録

再発・難治性のバーキットリンパ腫（Burkitt's lymphoma：BL）の患者は、予後が悪い。現在の研究努力は、より集中的な治療や新規治療を必要とするハイリスク患者を特定することにより、治癒率を高めることを目的としている。BLの主要な分子マーカーであるc-Myc遺伝子の8q24染色体転座は、ホスホリボシルピロリン酸合成酵素2（PRPS2）を調節して代謝に関与している。我々の研究では、BLはチオプリンに対して有意な抵抗性を示した。PRPS2の相同アイソザイムであるPRPS1がチオプリン抵抗性の主役であることが明らかになった。PRPS1野生型（WT）は、アデノシン二リン酸またはグアノシン二リン酸負帰還によって阻害され得るため、異なる代謝細胞において6-メルカプトプリン（6-mp）に対する異なる抵抗性を示した。PRPS1 A190T変異体はBLにおけるチオプリン抵抗性を劇的に増加させる可能性があった。中国における成熟B細胞非ホジキンリンパ腫の小児または青年に対する治療レジメンの中間解析（CCCG-B-NHL-2015試験）では、高リスクの小児BL患者における高用量メトトレキサート（MTX）とシタラビン（ARA-C）の価値が確認されている。しかし、乳酸脱水素酵素が正常値（4N）の4倍以上の高値を示す患者のサブグループが存在し、新規治療が必要とされています。その結果、チオプリンとホスホリボシルグリシンアミドホルミルトランスフェラーゼ（GART）阻害薬であるロメトレキソールの併用が、チオプリン耐性を克服するための治療戦略として有効であることが明らかになった。

Patients with relapsed/refractory Burkitt's lymphoma (BL) have a dismal prognosis. Current research efforts aim to increase cure rates by identifying high-risk patients in need of more intensive or novel therapy. The 8q24 chromosomal translocation of the c-Myc gene, a main molecular marker of BL, is related to the metabolism by regulating phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 2 (PRPS2). In our study, BL showed significant resistance to thiopurines. PRPS2 homologous isoenzyme, PRPS1, was demonstrated to play the main role in thiopurine resistance. c-Myc did not have direct effects on thiopurine resistance in BL for only driving PRPS2. PRPS1 wild type (WT) showed different resistance to 6-mercaptopurine (6-mp) in different metabolic cells because it could be inhibited by adenosine diphosphate or guanosine diphosphate negative feedback. PRPS1 A190T mutant could dramatically increase thiopurine resistance in BL. The interim analysis of the Treatment Regimen for Children or Adolescent with mature B cell non-Hodgkin's lymphoma in China (CCCG-B-NHL-2015 study) confirms the value of high-dose methotrexate (MTX) and cytarabine (ARA-C) in high-risk paediatric patients with BL. However, there remains a subgroup of patients with lactate dehydrogenase higher than four times of the normal value (4N) for whom novel treatments are needed. Notably, we found that the combination of thiopurines and the phosphoribosylglycinamide formyltransferase (GART) inhibitor lometrexol could serve as a therapeutic strategy to overcome thiopurine resistance in BL.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.