IAP再結合型BCL-X PROTACsが、複数のがん細胞株にまたがる強力な分解剤として発見された

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Eur J Med Chem.2020 Aug;199:112397. S0223-5234(20)30367-6. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112397.Epub 2020-05-04.

IAP再結合型BCL-X PROTACsが、複数のがん細胞株にまたがる強力な分解剤として発見された

Discovery of IAP-recruiting BCL-X PROTACs as potent degraders across multiple cancer cell lines.

Xuan Zhang
Yonghan He
Peiyi Zhang
Vivekananda Budamagunta
Dongwen Lv
Dinesh Thummuri
Yang Yang
Jing Pei
Yaxia Yuan
Daohong Zhou
Guangrong Zheng

PMID: 32388279 PMCID: PMC7325632. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112397.

抄録

PROTACを介してBCL-Xを標的とすることは、BCL-X阻害に関連した血小板毒性を低減するための有望な戦略である。最近、我々は、VHLまたはCRBN E3リガーゼをリクルートする強力なBCL-X PROTAC分解物を報告した。しかしながら、責任あるE3リガーゼの低タンパク質発現または変異は、対応するPROTACのタンパク質分解効率の低下をもたらすことが知られている。これらの抵抗性のメカニズムを克服するために、代替E3リガーゼのリクルートに基づくPROTACを生成することができる。そこで、BCL-X分解のためにIAP E3リガーゼをリクルートする一連のPROTACを設計・合成した。これらのPROTACのうち、化合物8aは悪性T細胞リンパ腫細胞株MyLa 1929においてBCL-Xを効率的に分解したが、他の癌細胞株において高い効力を有するCRBNベースのPROTACはCRBNの発現が低いためか、効力が低下した。さらに、親化合物ABT-263と比較して、PROTAC 8aはMyLa 1929細胞において同等の細胞殺傷効果を示したが、オンターゲットの血小板毒性は有意に減少した。これらの知見は、BCL-X分解酵素の抗腫瘍スペクトルを拡大し、効果的な細胞活性を達成するために適切なE3メンバーを選択することの重要性をさらに強調している。

Targeting BCL-X via PROTACs is a promising strategy in reducing BCL-X inhibition associated platelet toxicity. Recently, we reported potent BCL-X PROTAC degraders that recruit VHL or CRBN E3 ligase. However, low protein expression or mutation of the responsible E3 ligase has been known to result in decreased protein degradation efficiency of the corresponding PROTACs. To overcome these mechanisms of resistance, PROTACs based on recruiting alternative E3 ligases could be generated. Thus, we designed and synthesized a series of PROTACs that recruit IAP E3 ligases for BCL-X degradation. Among those PROTACs, compound 8a efficiently degrades BCL-X in malignant T-cell lymphoma cell line MyLa 1929 while CRBN-based PROTACs that have high potency in other cancer cell lines show compromised potency, likely due to the low CRBN expression. Moreover, compared with the parent compound ABT-263, PROTAC 8a shows comparable cell killing effects in MyLa 1929 cells whereas the on-target platelet toxicity is significantly reduced. Our findings expand the anti-tumor spectra of BCL-X degraders and further highlight the importance of selecting suitable E3 members to achieve effective cellular activity.