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1,2-ジメチルヒドラジンに対する肝臓および結腸の亜急性反応に関連する初期の分子イベント。肝臓と大腸の亜急性反応に関連する初期の分子イベント：前腫瘍性病変および新腫瘍性病変の発生に関する潜在的な意味合い
Early molecular events associated with liver and colon sub-acute responses to 1,2-dimethylhydrazine: Potential implications on preneoplastic and neoplastic lesion development.
PMID: 32387197 DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.04.009.
抄録
本研究では、1,2-ジメチルヒドラジン（DMH）が大腸と肝臓に誘導する初期の細胞・分子イベントと、後期の病変前・病変負担への影響を明らかにした。雄性WistarラットにDMHを4回（40 mg/kg体重）2週間投与し、最後のDMH投与から24時間後（短期試験）または22週後（中期試験）に生け贄とした。短期試験では、DMH投与により、白血球（コメットアッセイ）および結腸（H2AX）の遺伝子毒性が増加し、肝臓および結腸の両方で増殖（Ki-67）およびアポトーシス（カスパーゼ-3）の指標が増強された。さらに、DMH誘発ラットの大腸および肝臓では、mRNA（Cat, Gsta1, Gsta2, Gpx1, Gstm1, Sod1, Sod2, Sod3）の発現および抗酸化剤の活性が低下し、脂質ヒドロペルオキシドレベルの上昇を特徴とする酸化ストレス環境を誘発した。また、肝臓ではアポトーシスエフェクター（Bax、Casp3、Fas）がアップレギュレーションされ、大腸と肝臓では発生遺伝子（Foxa1、Foxa2、Smad2、Smad4）がダウンレギュレーションされていました。中期試験では、DMH投与により、前腫瘍性大腸異常クリプト病巣および腫瘍（腺腫および浸潤性腺癌）が多数発生したが、前腫瘍性肝グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST-P）陽性病巣はほとんど発生しなかった。我々の新規遺伝子発現データは、DMHの反復投与による毒性と発がんのメカニズムについて、見落とされていた肝臓（主要代謝臓器）と結腸（主要標的臓器）のメカニズムを浮き彫りにしている。
This study unveiled the early cellular and molecular events induced by 1,2-dimethylhydrazine (DMH) in the colon and liver and their implications on pre- and neoplastic lesion burden in a late timepoint. Male Wistar rats received four DMH injections (40 mg/kg body weight) for 2 weeks and were sacrificed 24 h (short-term study) or 22 (medium-term study) weeks after the last DMH administration. In the short-term study, DMH led to increased leukocyte (comet assay) and colon (H2AX) genotoxicity, enhanced proliferation (Ki-67) and apoptosis (caspase-3) indexes in both liver and colon. Furthermore, the expression of mRNA (Cat, Gsta1, Gsta2, Gpx1, Gstm1, Sod1, Sod2 and Sod3) and the activity of antioxidant agents were diminished in the colon and liver of DMH-induced rats, eliciting an environment of oxidative stress featuring elevated lipid hydroperoxide levels. Apoptosis effectors were upregulated in the liver (Bax, Casp3 and Fas), and developmental genes were downregulated in both colon and liver (Foxa1, Foxa2, Smad2 and Smad4). In the medium-term study, DMH led to a high number of preneoplastic colonic aberrant crypt foci and tumors (adenomas and invasive adenocarcinomas) but few preneoplastic hepatic glutathione S-transferase (GST-P)-positive foci. Our novel gene expression data highlights overlooked mechanisms in the liver (main metabolizing organ) and colon (main target organ) on toxicity and carcinogenesis induced by repeated doses of DMH, as both organs should be considered in further interventions on the initiation stage of colon carcinogenesis.
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