運動トレーニングはアルツハイマー病モデルの脳血管機能障害を改善する：P2Y2受容体と小胞体ストレスの役割

Exercise training ameliorates cerebrovascular dysfunction in a murine model of Alzheimer's disease: role of the P2Y2 receptor and endoplasmic reticulum stress.

• Junyoung Hong
• Soon-Gook Hong
• Jonghae Lee
• Joon-Young Park
• Jason L Eriksen
• Bridgette V Rooney
• Yoonjung Park

抄録

脳血管機能障害はアルツハイマー病（AD）の発症に重要な危険因子である。プリンリン作動性P2Y2受容体と小胞体（ER）ストレスは、血管機能障害およびADの病態と密接に関連している。しかし、運動トレーニングがADにおけるP2Y2受容体と小胞体（ER）ストレスに関連した脳血管機能障害にどのような保護効果があるのかはほとんど不明である。コントロール（C57BL/6、CON）マウスとAD（APP/PS1dE9、AD）マウスにトレッドミル運動訓練（EX）を行った。2-MeS-ATPによる用量依存性の血管反応性は、10-12moldマウスの後大脳動脈(PCA)を圧迫して決定した。ヒト脳微小血管内皮細胞（HBMEC）を20dyn/cmで30分、2時間、24時間、層流せん断応力（LSS）に曝露した。P2Y2受容体、内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）、およびERストレスシグナルの発現をウェスタンブロット分析により定量化した。特に、運動は、ADマウスのPCAにおけるATP誘発性血管収縮をAD+EXマウスの血管拡張に変換し、CONマウスで観察された血管反応性に匹敵する程度にまで変化させた。運動はアミロイドペプチド前駆体（APP）の発現を低下させ、P2Y2受容体とAkt/eNOSの発現を増加させた。機械的には、LSSはHBMECにおけるP2Y2受容体とeNOSタンパク質の両方の発現を増加させたが、これらの増加はHBMECにおけるP2Y2受容体アンタゴニストによって抑制された。運動はまた、異常な小胞体ストレスマーカーであるp-IRE1、p/t-eIF2α、CHOP、およびBax/Bcl-2の発現をADマウスの脳内で減少させました。以上の結果から、運動がP2Y2受容体とERストレス依存性内皮機能障害を調節することで、ADにおける脳血管機能障害を緩和することが初めて明らかになりました。限られた研究では、運動トレーニングがアルツハイマー病の脳血管機能を改善するかどうかが検討されている。本研究の新規な知見は、運動トレーニングがADにおけるP2Y2受容体介在性eNOSシグナル伝達を増強し、ERストレス関連経路を減少させることで、脳血管機能障害を改善するというものである。これらのデータは、AD脳のP2Y2受容体とERストレスを調節する運動トレーニングがアルツハイマー病の治療戦略になる可能性を示唆しています。

Cerebrovascular dysfunction is a critical risk factor for the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). The purinergic P2Y2 receptor and endoplasmic reticulum (ER) stress are tightly associated with vascular dysfunction and the pathogenesis of AD. However, the protective effects of exercise training on P2Y2 receptor- and ER stress-associated cerebrovascular dysfunction in AD are mostly unknown. Control (C57BL/6, CON) and AD (APP/PS1dE9, AD) mice underwent treadmill exercise training (EX). 2-MeS-ATP-induced dose-dependent vasoreactivity was determined by using a pressurized posterior cerebral artery (PCA) from 10-12-mo-old mice. Human brain microvascular endothelial cells (HBMECs) were exposed to laminar shear stress (LSS) at 20 dyn/cm for 30 min, 2 h, and 24 h. The expression of P2Y2 receptors, endothelial nitric oxide synthase (eNOS), and ER stress signaling were quantified by Western blot analysis. Notably, exercise converted ATP-induced vasoconstriction in the PCA from AD mice to vasodilation in AD+EX mice to a degree commensurate to the vascular reactivity observed in CON mice. Exercise reduced the expression of amyloid peptide precursor (APP) and increased the P2Y2 receptor and Akt/eNOS expression in AD mice brain. Mechanistically, LSS increased the expression of both P2Y2 receptor and eNOS protein in HBMECs, but these increases were blunted by a P2Y2 receptor antagonist in HBMECs. Exercise also reduced the expression of aberrant ER stress markers p-IRE1, p/t-eIF2α, and CHOP, as well as Bax/Bcl-2, in AD mice brain. Collectively, our results demonstrate for the first time that exercise mitigates cerebrovascular dysfunction in AD through modulating P2Y2 receptor- and ER stress-dependent endothelial dysfunction. A limited study has investigated whether exercise training can improve cerebrovascular function in Alzheimer's disease. The novel findings of the study are that exercise training improves cerebrovascular dysfunction through enhancing P2Y2 receptor-mediated eNOS signaling and reducing ER stress-associated pathways in AD. These data suggest that exercise training, which regulates P2Y2 receptor and ER stress in AD brain, is a potential therapeutic strategy for Alzheimer's disease.