オピオイド受容体からのネオクレロダンジテルペンの合成研究オピオイド受容体におけるGタンパク質活性化バイアスと活性を向上させた類似体の設計・合成・評価

Synthetic Studies of Neoclerodane Diterpenes from : Design, Synthesis, and Evaluation of Analogues with Improved Potency and G-protein Activation Bias at the μ-Opioid Receptor.

• Rachel S Crowley
• Andrew P Riley
• Amy F Alder
• Richard J Anderson
• Dan Luo
• Sophia Kaska
• Pamela Maynez
• Bronwyn M Kivell
• Thomas E Prisinzano

抄録

これまでの構造活性相関(SAR)研究により、サルビノリンA由来の非窒素性μ-オピオイド受容体(MOR)アゴニストであるクルキノリン(kurkinorin)が初めて中枢的に作用することが確認された。これらの研究により、MORにおいて強力なアゴニストであり、β-アレスチン-2のリクルートに偏った、あるいはGタンパク質の活性化に偏った化合物が同定された。そのような化合物の一つである β-arrestin-2 リクルートに偏った、あるいはGタンパク質の活性化に偏った化合物は、KORよりもMORで強力な活性と選択性を持っています。驚くべきことに、モルヒネの100倍以上、フェンタニルの5倍以上の活性を有し、限られた耐性の発達で抗けいれんを誘発します。これは、他のオピオイドリガンドクラスに存在する塩基性窒素と他のイオン化可能な基を欠いていることを考えると、特に重要である。

Previous structure-activity relationship (SAR) studies identified the first centrally acting, non-nitrogenous μ-opioid receptor (MOR) agonist, kurkinorin (), derived from salvinorin A. In an effort to further probe the physiological effects induced upon activation of MORs with this nonmorphine scaffold, a variety of analogues were synthesized and evaluated for their ability to activate G-proteins and recruit β-arrestin-2 upon MOR activation. Through these studies, compounds that are potent agonists at MORs and either biased toward β-arrestin-2 recruitment or biased toward G-protein activation have been identified. One such compound, , has potent activity and selectivity at the MOR over KOR with bias for G-protein activation. Impressively, is over 100× more potent than morphine and over 5× more potent than fentanyl and elicits antinociception with limited tolerance development . This is especially significant given that lacks a basic nitrogen and other ionizable groups present in other opioid ligand classes.