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異性体ニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を持つピロリジニルベンゾジオキサンとプロリノールアリールエーテルを投与したゼブラフィッシュの行動と薬理学的プロファイル
Behavioural and pharmacological profiles of zebrafish administrated pyrrolidinyl benzodioxanes and prolinol aryl ethers with high affinity for heteromeric nicotinic acetylcholine receptors.
PMID: 32382782 DOI: 10.1007/s00213-020-05536-6.
抄録
ラショナル:
プロリノールアリールエーテルおよびその硬質化アナログであるピロリジニルベンゾジオキサンは、哺乳類のα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に対して高い親和性を有する。電気生理学的研究では、前者はヒトα4β2受容体の完全アゴニストであり、後者は部分的アゴニストまたはアンタゴニストであることが示されているが、それらのin vivoでの効果は不明である。
RATIONALE: Prolinol aryl ethers and their rigidified analogues pyrrolidinyl benzodioxanes have a high affinity for mammalian α4β2 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Electrophysiological studies have shown that the former are full agonists and the latter partial agonists or antagonists of human α4β2 receptors, but their in vivo effects are unknown.
目的と方法:
α4β2 nAChRがニコチンの認知や報酬効果に重要な役割を果たしていることから、2種類のフルアゴニストと1種類のアンタゴニストの空間学習・記憶・注意力への効果を、T迷路課題と仮想物体認識テスト（VORT）を用いてゼブラフィッシュで試験した。また、ニコチン誘発の条件付き場所選好（CPP）を減少させる部分アゴニストの効果についても検討した。
OBJECTIVES AND METHODS: As α4β2 nAChRs play an important role in the cognition and the rewarding effects of nicotine, we tested the effects of two full agonists and one antagonist on spatial learning, memory and attention in zebrafish using a T-maze task and virtual object recognition test (VORT). The effect of a partial agonist in reducing nicotine-induced conditioned place preference (CPP) was also investigated.
結果:
認知機能を向上させるためには、T迷路の実行時間を短縮し、VORTの識別指数を増加させることで注意力を高めることが重要である。MCL-11はニコチンの882倍の効力を持っていました。2つの化合物は、逆U字型の用量反応曲線によって特徴づけられ、それらの効果は、単独では効果がなかったアンタゴニストMCL-117の共同投与によってブロックされました。部分的アゴニストMCL-54はCPPを誘導し、ニコチンと同様の逆U字型の用量反応曲線を示したが、ニコチンの共投与による強化効果はブロックされた。結合研究は、すべての化合物が[I]-α-ブンガロトキシン受容体よりもヘテロメリックな[H]-エピバチジン受容体に対してより高い親和性を有することを示した。MCL-11はヘテロマー受容体の中で最も選択性が高かった。
RESULTS: In comparison with the vehicle alone, the full agonists MCL-11 and MCL-28 induced a significant cognitive enhancement as measured by the reduced running time in the T-maze and increased attention as measured by the increased discrimination index in the VORT. MCL-11 was 882 times more potent than nicotine. The two compounds were characterised by an inverted U-shaped dose-response curve, and their effects were blocked by the co-administration of the antagonist MCL-117, which alone had no effect. The partial agonist MCL-54 induced CPP and had an inverted U-shaped dose-response curve similar to that of nicotine but blocked the reinforcing effect of co-administered nicotine. Binding studies showed that all of the compounds have a higher affinity for heteromeric [H]-epibatidine receptors than [I]-αBungarotoxin receptors. MCL-11 was the most selective of heteromeric receptors.
結論:
これらの行動研究は、完全アゴニストであるプロリノールアリールエーテルがゼブラフィッシュの空間学習、記憶、注意力の増加に非常に活性であることを示している。ベンゾジオキサン部分アゴニストMCL-54はニコチン誘発性CPPを減少させ、ベンゾジオキサンアンタゴニストMCL-117はすべてのアゴニスト誘発性活性をブロックした。
CONCLUSIONS: These behavioural studies indicate that full agonist prolinol aryl ethers are very active in increasing spatial learning, memory and attention in zebrafish. The benzodioxane partial agonist MCL-54 reduced nicotine-induced CPP, and the benzodioxane antagonist MCL-117 blocked all agonist-induced activities.