SLC24A4における新規のナンセンス変異体が、パキスタンの家族における稀な形態のアメロゲ形成不全症を引き起こす

A novel nonsense variant in SLC24A4 causing a rare form of amelogenesis imperfecta in a Pakistani family.

• Sher Alam Khan
• Muhammad Adnan Khan
• Nazif Muhammad
• Hina Bashir
• Niamat Khan
• Noor Muhammad
• Rüstem Yilmaz
• Saadullah Khan
• Naveed Wasif

抄録

背景:

Amelogenesis imperfecta (AI)は、主に歯の発育期にエナメル質の厚さ、構造、組成に影響を与える遺伝性の発達異常の非常に異質なグループである。症候性のものと非症候性のものがあります。罹患者では、エナメル質は通常、薄く、柔らかく、荒く、もろく、裂けたり、欠けたり、擦り切れたりしており、機能的能力と審美性が低下しています。これは、早期の歯の喪失、激しい不快感、痛み、う蝕、咀嚼困難、歯の黄色から黄褐色またはクリーム色への変色など、患者に深刻な合併症をもたらします。本研究では，この疾患の原因となる変異体の同定を目的とした．

BACKGROUND: Amelogenesis imperfecta (AI) is a highly heterogeneous group of hereditary developmental abnormalities which mainly affects the dental enamel during tooth development in terms of its thickness, structure, and composition. It appears both in syndromic as well as non-syndromic forms. In the affected individuals, the enamel is usually thin, soft, rough, brittle, pitted, chipped, and abraded, having reduced functional ability and aesthetics. It leads to severe complications in the patient, like early tooth loss, severe discomfort, pain, dental caries, chewing difficulties, and discoloration of teeth from yellow to yellowish-brown or creamy type. The study aimed to identify the disease-causing variant in a consanguineous family.

方法:

パキスタン出身の血族系パシュツーン家族を募集した。エクソームシークエンシング解析の後、サンガーシークエンシングを行い、この家族の病原性変異体を同定した。

METHODS: We recruited a consanguineous Pashtun family of Pakistani origin. Exome sequencing analysis was followed by Sanger sequencing to identify the pathogenic variant in this family.

結果:

臨床検査では，全身に黄褐色またはクリーム色の変色を伴う低口臭症が認められた．我々は、エクソームシークエンシングにより、SLC24A4のエクソン12に新規なナンセンス配列変異c.1192C>T（p.Gln398*）を同定しました。その後、サンガーシークエンシングにより、その家族内での共沈が確認された。ヒト遺伝子変異データベース（HGMD, 2019）には、AI表現型を引き起こすSLC24A4の5つの病原性バリアントが記録されている。

RESULTS: Clinical analysis revealed hypomaturation AI having generalized yellow-brown or creamy type of discoloration in affected members. We identified a novel nonsense sequence variant c.1192C > T (p.Gln398*) in exon-12 of SLC24A4 by using exome sequencing. Later, its co-segregation within the family was confirmed by Sanger sequencing. The human gene mutation database (HGMD, 2019) has a record of five pathogenic variants in SLC24A4, causing AI phenotype.

結論:

このナンセンス配列変異 c.1192C>T (p.Gln398*) は、SLC24A4 の 6 番目の疾患原因変異であり、その変異スペクトルを拡大し、ヒトの歯エナメル質の形態形成におけるこの遺伝子の役割を確認しました。今回同定された変異体は、ヒトではまれなAI型を引き起こす上でSLC24A4が重要な役割を果たしていることを示しています。

CONCLUSION: This nonsense sequence variant c.1192C > T (p.Gln398*) is the sixth disease-causing variant in SLC24A4, which extends its mutation spectrum and confirms the role of this gene in the morphogenesis of human tooth enamel. The identified variant highlights the critical role of SLC24A4 in causing a rare AI type in humans.