扁桃体末梢器官のSLC9A4は、水分摂取量を制御するためのNaセンサーである

SLC9A4 in the organum vasculosum of the lamina terminalis is a [Na] sensor for the control of water intake.

• Hiraki Sakuta
• Chia-Hao Lin
• Takeshi Y Hiyama
• Takashi Matsuda
• Katsushi Yamaguchi
• Shuji Shigenobu
• Kenta Kobayashi
• Masaharu Noda

抄録

Naは、脳内の膜下器官(SFO)とlamina terminalis (OVLT)に発現する脳内[Na]センサーである。私たちは以前、NaシグナルがNa/TRPV4経路を介して水分摂取行動の制御に関与していることを明らかにしました。Na 遺伝子ノックアウトマウスでは、高張性 NaCl 水溶液を脳室内に注入すると摂取水量が有意に減少したが、一定量の摂取水量の誘導は依然として残っており、Na/TRPV4 経路以外の未知の [Na] 依存性経路が摂取水に寄与していることが示唆された。本研究では、摂取水制御に関与する新規な[Na]センサーをスクリーニングし、SLC9A4（Na(Na)/水素(H)交換体4(NHE4)とも呼ばれる）を同定した。SLC9A4は、OVLTのアンギオテンシンII（Ang II）受容体1a型（AT1a）陽性ニューロンで発現している。SLC9A4をトランスフェクトした培養細胞を用いたナトリウムイメージング実験では、SLC9A4は細胞外[Na]（[Na]）の増加によって活性化されるが、浸透圧の増加によっては活性化されないことが明らかになった。さらに、SLC9A4陽性ニューロンの発火活性は、[Na]とAng IIの増加によって増強された。 OVLTにおけるslc9a4ノックダウンは、脳脊髄液中の[Na]の増加によって誘導される水分摂取量を減少させるが、浸透圧の増加は抑制しなかった。また、SLC9A4の活性化による細胞外[H]の増加は、次に酸感知チャネル1a（AS1C1a）を刺激して水分摂取を誘導することが示唆された。以上のことから、OVLTにおけるSLC9A4は摂取水制御のための[Na]センサーとして機能し、SLC9A4シグナルはNa/TRPV4経路とは独立していることが示唆された。

Na is a brain [Na] sensor expressed in the subfornical organ (SFO) and organum vasculosum of the lamina terminalis (OVLT) in the brain. We previously demonstrated that Na signals are involved in the control of water intake behavior through the Na/TRPV4 pathway. Na gene knockout mice showed significantly attenuated water intake after an intracerebroventricular (ICV) injection of a hypertonic NaCl solution; however, the induction of a certain amount of water intake still remained, suggesting that another unknown [Na]-dependent pathway besides the Na/TRPV4 pathway contributes to water intake. In the present study, we screened for novel [Na] sensors involved in water intake control and identified SLC9A4 (also called sodium (Na)/hydrogen (H) exchanger 4 (NHE4)). SLC9A4 is expressed in angiotensin II (Ang II) receptor type 1a (AT1a)-positive neurons in the OVLT. Sodium-imaging experiments using cultured cells transfected with slc9a4 revealed that SLC9A4 was activated by increases in extracellular [Na] ([Na]), but not osmolality. Moreover, the firing activity of SLC9A4-positive neurons was enhanced by increases in [Na] and Ang II. slc9a4 knockdown in the OVLT reduced water intake induced by increases in [Na], but not osmolality, in the cerebrospinal fluid. ICV injection experiments of a specific inhibitor suggested that the increase in extracellular [H] caused by SLC9A4 activation next stimulates acid-sensing channel 1a (AS1C1a) to induce water intake. Our results thus indicate that SLC9A4 in the OVLT functions as a [Na] sensor for the control of water intake and that the SLC9A4 signal is independent of the Na/TRPV4 pathway.