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血清メタボロームプロファイルは、後肢虚血の糖尿病マウスの代謝経路にBZTLFが及ぼす影響を明らかにした
Serum metabolomic profiles reveal the impact of BuZangTongLuo formula on metabolic pathways in diabetic mice with hindlimb ischemia.
PMID: 32371144 DOI: 10.1016/j.jep.2020.112928.
抄録
文化人類学的分布:
BuZangTongLuo Formula (BZTLF)は、8つの伝統的な漢方薬の煎じ薬で、ハトムギ、Dioscorea opposita、Salvia miltiorrhiza、Scrophularia ningpoensis、Ophiopogon japonicus、Panax ginseng、Fritillariae cirrhosae、Whitmania pigraを含みます。この処方は、臨床的に糖尿病性虚血の治療に有効な治療薬として使用されています。
ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE: BuZangTongLuo Formula (BZTLF) was the decoction of eight traditional Chinese medicines including Astragalus membranaceus, Dioscorea opposita, Salvia miltiorrhiza, Scrophularia ningpoensis, Ophiopogon japonicus, Panax ginseng, Fritillariae cirrhosae and Whitmania pigra. This formula has been used as an effective remedy for treatment of diabetic ischemia clinically.
研究の目的:
これまでの研究では、BZTLFの糖尿病性血管機能障害に対する治療効果を報告してきました。しかし、BZTLFによる後肢虚血の改善における代謝経路の役割については不明な点が多い。
AIM OF THE STUDY: In previous study, we have reported the therapeutic effect of BZTLF on diabetic vascular dysfunction. However, it remains obscure about the role of metabolic pathways in BZTLF-initiated improvement on hindlimb ischemia.
材料・方法:
後肢虚血の糖尿病マウスに BZTLF を経口投与した。血清サンプルは、超高性能液体クロマトグラフィー質量分析計を用いたアンターゲットメタボローム解析のために調製した。代謝物データをGene Expression Omnibus（GEO）データセット（GSE3313）と統合して代謝ネットワークを構築した。また、定量PCR法を用いて主要な標的遺伝子を確認した。
MATERIALS AND METHODS: Diabetic mice with hindlimb ischemia were orally administrated with BZTLF by gavage. The serum samples were prepared for untargeted metabolomic analysis by ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometer. The metabolic network was built by integrating metabolite data with the Gene Expression Omnibus (GEO) dataset (GSE3313). Further, quantitative PCR was used to confirm the key target genes.
結果:
BZTLFを投与すると、後肢虚血を起こした糖尿病マウスの血清中の主に細菌、植物、シグナル分子に由来する代謝物レベルの変化が顕著に反転しました。また、BZTLFは代謝経路、特に脂質、グルタミン、トリプトファンの代謝に関わる代謝経路を再構築しました。さらに、BZTLFは、血清中のリゾホスファチジン酸（LPA）の減少とトリグリセリド（TG）の非飽和脂肪酸との共役の増加につながった。BZTLFは、グルタミン酸やトリプトファンの代謝経路に位置する重要な遺伝子である血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）や内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）のダウンレギュレーションや、インターロイキン4誘導因子1（IL4I1）やチトクロームP450ファミリー1サブファミリーBメンバー1（CYP1B1）のmRNAレベルでのアップレギュレーションを有意に回復させました。
RESULTS: BZTLF treatment remarkably led to the reversal of changed metabolite levels in serum of diabetic mice with hindlimb ischemia, which mainly derived from bacteria, plant and signaling molecules. Also, BZTLF reshaped the metabolic pathways, especially those responsible for metabolism of lipid, gluthanine and tryptophan. In addition, BZTLF led to the reduction of lysophosphatidic acids (LPAs) and increment of triglycerides (TGs) conjugation with non-saturated fatty acids in serum. BZTLF significantly restored the down-regulation of vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) or the up-regulation of interleukin 4-induced 1 (IL4I1) and cytochrome P450 family 1 subfamily B member 1 (CYP1B1) at mRNA level, which were key regulatory genes located in metabolic pathways of glutamate and tryptophan.
結論:
BZTLFは、血清中のメタボローム変化を正に制御することで、糖尿病マウスの後肢虚血を改善した。
CONCLUSIONS: BZTLF improved hindlimb ischemia in diabetic mice by the positive regulation of metabolome changes in serum.
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