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VWFとドッキングした血小板はTie-2を刺激することで白血球の滲出時の漏れを防止している
Platelets docking to VWF prevent leaks during leukocyte extravasation by stimulating Tie-2.
PMID: 32369573 DOI: 10.1182/blood.2019003442.
抄録
好中球の滲出は内皮バリアの開通を必要とするが、自動的に血漿の漏出を引き起こすわけではない。漏出は、ダイアペシス孔を取り囲む収縮性のアクチンフィラメントが、この開口部を移行する好中球の周囲でしっかりと閉じた状態に保つことで阻止される。ここでは、この原因となる受容体システムを同定しました。我々は、内皮Tie-2のサイレンシング、または遺伝子の不活性化のそれぞれの結果が、蛍光マイクロスフィアによって可視化された好中球の滲出部位で炎症を起こしたクレマスターの後毛細血管静脈にリークを形成することを示している。好中球が枯渇している場合には、好中球の滲出は認められなかったため、リークは好中球の滲出に依存していた。また、Tie-2の下流にはCdc42 GTPase交換因子FGD5が存在し、好中球滲出時の漏出防止に必須であることを明らかにした。我々は、Tie-2アゴニストとその供給源を求めて、血小板由来のAngiopoietin-1が好中球の漏出を防ぐために必要であることを発見しました。興味深いことに、von Willebrand Factor (VWF)を阻害することで、血管内皮VWFと相互作用する血小板がアンジオポエチン-1を分泌することでTie-2を活性化し、好中球誘発性の漏出を防いでいることが明らかになった。
Neutrophil extravasation requires opening of the endothelial barrier, but does not automatically cause plasma leakage. Leaks are prevented by contractile actin filaments surrounding the diapedesis-pore keeping this opening tightly closed around the transmigrating neutrophils. Here, we have identified the receptor system which is responsible for this. We show that silencing, or gene inactivation of endothelial Tie-2 each result in leak formation in postcapillary venules of the inflamed cremaster at sites of neutrophil extravasation as visualized by fluorescent microspheres. Leakage was dependent on neutrophil extravasation, since it was absent upon neutrophil depletion. As downstream target of Tie-2 we identified the Cdc42 GTPase exchange factor FGD5 as essential for leakage prevention during neutrophil extravasation. Seeking for the Tie-2 agonist and its source we found that platelet derived Angiopoietin-1 was required to prevent neutrophil-induced leaks. Intriguingly, blocking von Willebrand Factor (VWF) resulted in vascular leaks during transmigration, indicating that platelets interacting with endothelial VWF activate Tie‑2 by secreting Angiopoietin-1, thereby preventing diapedesis-induced leakiness.
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