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フェノチアジニウム色素のネオスポラ・カニヌムに対する阻害作用
Inhibitory action of phenothiazinium dyes against Neospora caninum.
PMID: 32366934 PMCID: PMC7198568. DOI: 10.1038/s41598-020-64454-x.
抄録
Neospora caninum はアピコンプレックス属の寄生虫で、家畜の重要な損失に関係しており、感染した牛に流産や繁殖力の低下を引き起こします。この病気を制御するためにいくつかの化学療法が開発されていますが、商業的な治療法はありません。その中でも、フェノチアジニウム色素は、低コストで寄生虫防除が可能な候補薬である。我々は、フェノチアジニウム色素であるメチレンブルー（MB）、ニューメチレンブルー（NMB）、1,9-ジメチルメチレンブルー（DMMB）およびトルイジンブルーO（TBO）のN. caninumに対する抗寄生効果をin vitroおよびin vivoモデルを用いて報告している。これらの色素はナノモル濃度（0.019～1.83μM）で寄生虫の増殖を抑制し、メチレンブルーとニューメチレンブルーを併用すると相乗効果が得られた（併用指数＝0.84）。さらに、フェノチアジニウム色素はピリメタミン(Pyr)と併用すると寄生虫クリアランスが改善された。メチレンブルー＋1,9-ジメチルメチレンブルーの併用は、in vivo感染モデルにおいて、ピリメタミンをベースとしたものに比べて優れた効果を示した。また、メチレンブルー、ニューメチレンブルーおよび1,9-ジメチルメチレンブルーは、N. caninum tachyzoitesの活性酸素種（ROS）レベルを5000％増加させることが確認された。フェノチアジニウム色素は、将来のネオスポローシス制御のための製剤化の可能性を持つ、入手しやすい候補のグループを代表するものである。
Neospora caninum is an Apicomplexan parasite related to important losses in livestock, causing abortions and decreased fertility in affected cows. Several chemotherapeutic strategies have been developed for disease control; however, no commercial treatment is available. Among the candidate drugs against neosporosis, phenothiazinium dyes, offer a low cost-efficient approach to parasite control. We report the anti-parasitic effects of the phenothiaziums Methylene Blue (MB), New Methylene Blue (NMB), 1,9-Dimethyl Methylene Blue (DMMB) and Toluidine Blue O (TBO) on N. caninum, using in vitro and in vivo models. The dyes inhibited parasite proliferation at nanomolar concentrations (0.019-1.83 μM) and a synergistic effect was achieved when Methylene Blue was combined with New Methylene Blue (Combination Index = 0.84). Moreover, the phenothiazinium dyes improved parasite clearance when combined with Pyrimethamine (Pyr). Combination of Methylene Blue + 1,9-Dimethyl Methylene Blue demonstrated superior efficacy compared to Pyrimethamine based counterparts in an in vivo model of infection. We also observed that Methylene Blue, New Methylene Blue and 1,9-Dimethyl Methylene Blue increased by 5000% the reactive oxygen species (ROS) levels in N. caninum tachyzoites. Phenothiazinium dyes represent an accessible group of candidates with the potential to compound future formulations for neosporosis control.