レビュー記事：自己免疫性肝炎に対するチオプリン療法の改善と拡大の機会

Review article: opportunities to improve and expand thiopurine therapy for autoimmune hepatitis.

• Albert J Czaja

抄録

背景:

グルココルチコイドと組み合わせたチオプリンは、自己免疫性肝炎の一次治療、二次治療、維持療法として使用されており、その使用を改善し、拡大する機会が存在します。

BACKGROUND: Thiopurines in combination with glucocorticoids are used as first-line, second-line and maintenance therapies in autoimmune hepatitis and opportunities exist to improve and expand their use.

エーアイエムズ:

チオプリン系薬剤の有効性と毒性に関与している代謝経路と主要因子を説明し、代謝経路のモニタリングと操作、用量の個別化、反応の強化によりアウトカムを改善する機会を示すこと。

AIMS: To describe the metabolic pathways and key factors implicated in the efficacy and toxicity of the thiopurine drugs and to indicate the opportunities to improve outcomes by monitoring and manipulating metabolic pathways, individualising dosage and strengthening the response.

方法:

英語抄録は、複数の検索語でPubMedで同定した。レビューのために長編論文を選択し、二次および三次文献リストを作成した。

METHODS: English abstracts were identified in PubMed by multiple search terms. Full-length articles were selected for review, and secondary and tertiary bibliographies were developed.

結果:

チオプリンメチルトランスフェラーゼ活性および6-チオグアニン（6-チオグアニン）ヌクレオチドレベルは、薬剤の有効性および安全性に影響を与え、それらを操作して治療反応を改善し、骨髄抑制を防ぐことができる。メチル化されたチオプリン代謝物は、肝毒性、薬物不耐性、および無反応と関連しており、それらの産生を減少させるか、または迂回させることができる。治療前にチオプリンメチルトランスフェラーゼ活性を普遍的に評価し、投与量を個別化して代謝物のしきい値を操作することで、治療成績を改善できる可能性があります。代謝物検査によるチオプリン耐性の早期発見、サロゲートマーカーによる薬剤の発症と強さの正確な推定、アロプリノールの併用により、難治性疾患の管理が改善される可能性があります。用量制限されたチオグアニン（チオグアニン）は、メチル化代謝物を減らし、6-チオグアニンヌクレオチドのバイオアベイラビリティを高め、チオプリンの不耐性または抵抗性を改善することで、治療の選択肢を広げる可能性がある。

RESULTS: Thiopurine methyltransferase activity and 6-tioguanine (6-thioguanine) nucleotide levels influence drug efficacy and safety, and they can be manipulated to improve treatment response and prevent myelosuppression. Methylated thiopurine metabolites are associated with hepatotoxicity, drug intolerance and nonresponse and their production can be reduced or bypassed. Universal pre-treatment assessment of thiopurine methyltransferase activity and individualisation of dosage to manipulate metabolite thresholds could improve outcomes. Early detection of thiopurine resistance by metabolite testing, accurate estimations of drug onset and strength by surrogate markers and adjunctive use of allopurinol could improve the management of refractory disease. Dose-restricted tioguanine (thioguanine) could expand treatment options by reducing methylated metabolites, increasing the bioavailability of 6-tioguanine nucleotides and ameliorating thiopurine intolerance or resistance.

結論:

自己免疫性肝炎におけるチオプリン系薬剤の有効性と安全性は、投与量の個別化と転帰の予測を可能にするモニタリング戦略を確立し、活性代謝物のバイオアベイラビリティを高め、代替薬剤よりも優れていることを実証する研究努力によって改善される可能性がある。

CONCLUSIONS: The efficacy and safety of thiopurines in autoimmune hepatitis can be improved by investigational efforts that establish monitoring strategies that allow individualisation of dosage and prediction of outcome, increase bioavailability of the active metabolites and demonstrate superiority to alternative agents.

© 2020 John Wiley & Sons Ltd.