免疫細胞を標的とした治療法の効果は、実験的な糖尿病ラットにおける神経細胞の酸化ストレスおよび炎症の抑制に起因すると考えられる

Effects of immune cell-targeted treatments result from the suppression of neuronal oxidative stress and inflammation in experimental diabetic rats.

• Tufan Mert
• Emel Sahin
• Selma Yaman
• Mehmet Sahin

抄録

本研究では、ミノサイクリン（MCN）、リポソームカプセル化クロドロネート（LEC）、抗Ly6Gを用いて、免疫細胞の活性化を抑制することが、糖尿病性神経障害の神経保護に有効であるとの仮説を立てた。ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病ラットに、ミクログリア活性化抑制のためのMCN（40mg/kg）、マクロファージ抑制のためのLEC（25mg/kg）、好中球抑制のための抗Ly6G（150μg/kg）をSTZ後に2回、3日、1週間（半量投与）投与した。動物の質量と血糖値を測定し、熱感応性と機械感応性の疼痛感覚を調べた。ケモカインC-X-Cモチーフリガンド1(CXCL1)、CXCL8、C-Cモチーフリガンド2(CCL2)、CCL3、総酸化状態(TOS)、総抗酸化状態(TAS)のレベルをラットの脊髄と坐骨神経組織で測定した。その結果、LECは糖尿病ラットの血糖値を有意に低下させた。しかし、MCNや抗LY6Gはグルコース値に変化を与えなかった。糖尿病ラットでは、温熱感覚と機械的感覚の両方で顕著な減少を示したが、すべての治療法でこれらの異常な感覚は緩和された。糖尿病ラットではケモカインおよび酸化ストレスパラメータのレベルが上昇した。また、すべての治療法で脊髄組織のCCL2, CXCL1, CXCL8レベルを有意に低下させ、神経細胞の酸化ストレスを改善した。以上の結果から、MCN、LEC、抗Ly6G療法の神経保護作用は、糖尿病性神経障害ラットにおける神経細胞の酸化ストレスや免疫細胞の炎症性メディエーターの調節に起因している可能性が示唆された。

In this study, we hypothesized that reduction of immune cell activation as well as their oxidant or inflammatory mediators with minocycline (MCN), liposome-encapsulated clodronate (LEC), or anti-Ly6G treatments can be neuroprotective approaches in diabetic neuropathy. MCN (40 mg/kg) for reduction of microglial activation, LEC (25 mg/kg) for of macrophage inhibition, or anti-Ly6G (150 μg/kg) for neutrophil suppression injected to streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats twice, 3 days, and 1 week (half dose) after STZ. Animal mass and blood glucose levels were measured; thermal and mechanical sensitivities were tested for in pain sensations. The levels of chemokine C-X-C motif ligand 1 (CXCL1), CXCL8, and C-C motif ligand 2 (CCL2), CCL3, and total oxidant status (TOS) and total antioxidant status (TAS) were measured in the spinal cord and sciatic nerve tissues of rats. LEC significantly reduced the glucose level of diabetic rats compared with drug control. However, MCN or anti-LY6G did not change the glucose level. While diabetic rats showed a marked decrease in both thermal and mechanical sensations, all treatments alleviated these abnormal sensations. The levels of chemokines and oxidative stress parameters increased in diabetic rats. All drug treatments significantly decreased the CCL2, CXCL1, and CXCL8 levels of spinal cord tissues and ameliorated the neuronal oxidative stress compared with control treatments. Present findings suggest that the neuroprotective actions of MCN, LEC, or anti-Ly6G treatments may be due to the modulation of neuronal oxidative stress and/or inflammatory mediators of immune cells in diabetic rats with neuropathy.