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出生後の全トランスレチノイン酸生合成
Post-natal all-trans-retinoic acid biosynthesis.
PMID: 32359649 PMCID: PMC7357352. DOI: 10.1016/bs.mie.2020.02.003.
抄録
レチノール（ビタミン A）からオートコイドの全トランスレチノイン酸（ATRA）の生成は、レチノール結合タンパク質と短鎖デヒドロゲナーゼ/リダクターゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子ファミリーからの酵素を含む複雑なメタボロームに依存しています。血清レチノール結合タンパク質は、2つの膜受容体であるStra6とRbpr2を介して、血液中の全トランスレチノール（ビタミンA）を細胞に届けます。Stra6とRbpr2は、レチノールを細胞レチノール結合タンパク質1型（Crbp1）に伝える。Holo-Crbp1はレチノールをレシチン：レチノールアシルトランスフェラーゼ（Lrat）に送り、エステル化と貯蔵を行う。Lratは、タンパク質間の相互作用により、ホロ-Crbp1から活性部位にレチノールを直接チャネルする。アポ-Crbp1/ホロ-Crbp1の比率は、エステル化とエステル加水分解を調節することで、レチノールのレチニルエステルへの出入りを指示します。複数のレチノール脱水素酵素（Rdh1、Rdh10、Dhrs9、Rdhe2、Rdhe2s）は、ホロ-Crbp1からレチノールを取り出し、ATRA生合成のためのレチノールを生成します。網膜還元酵素(Dhrs3, Dhrs4, Rdh11)は網膜をレチノールに還元し、ATRAの生合成を抑制します。網膜脱水素酵素（Raldh1, 2, 3）は、網膜を不可逆的に脱水素してATRAに変換する。ATRAは、LratとATRA分解酵素を誘導することにより、自身の濃度を調節している。ATRAはホルミシスを示す。その効果は、濃度が高くなるにつれて、「ゴールドロックス」ゾーンでの有益性から毒性へと移行する逆J字カーブとして、その濃度に関係しています。ホルミシスは、ATRAを投与した飼料を給与した動物モデルを使用して、ATRAの食後の生理的効果を理解することを歪めてきた。癌、免疫不全および代謝異常は、Crbp1およびレチノイド代謝酵素の突然変異および/または機能不全に起因する。
Generation of the autacoid all-trans-retinoic acid (ATRA) from retinol (vitamin A) relies on a complex metabolon that includes retinol binding-proteins and enzymes from the short-chain dehydrogenase/reductase and aldehyde dehydrogenase gene families. Serum retinol binding-protein delivers all-trans-retinol (vitamin A) from blood to cells through two membrane receptors, Stra6 and Rbpr2. Stra6 and Rbpr2 convey retinol to cellular retinol binding-protein type 1 (Crbp1). Holo-Crbp1 delivers retinol to lecithin: retinol acyl transferase (Lrat) for esterification and storage. Lrat channels retinol directly into its active site from holo-Crbp1 by protein-protein interaction. The ratio apo-Crbp1/holo-Crbp1 directs flux of retinol into and out of retinyl esters, through regulating esterification vs ester hydrolysis. Multiple retinol dehydrogenases (Rdh1, Rdh10, Dhrs9, Rdhe2, Rdhe2s) channel retinol from holo-Crbp1 to generate retinal for ATRA biosynthesis. β-Carotene oxidase type 1 generates retinal from carotenoids, delivered by the scavenger receptor-B1. Retinal reductases (Dhrs3, Dhrs4, Rdh11) reduce retinal into retinol, thereby restraining ATRA biosynthesis. Retinal dehydrogenases (Raldh1, 2, 3) dehydrogenate retinal irreversibly into ATRA. ATRA regulates its own concentrations by inducing Lrat and ATRA degradative enzymes. ATRA exhibits hormesis. Its effects relate to its concentration as an inverted J-shaped curve, transitioning from beneficial in the "goldilocks" zone to toxicity, as concentrations increase. Hormesis has distorted understanding physiological effects of ATRA post-nataly using chow-diet fed, ATRA-dosed animal models. Cancer, immune deficiency and metabolic abnormalities result from mutations and/or insufficiency in Crbp1 and retinoid metabolizing enzymes.
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