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前立腺オステオポンチンの発現は、症候性の良性前立腺肥大症と関連している
Prostatic osteopontin expression is associated with symptomatic benign prostatic hyperplasia.
PMID: 32356572 DOI: 10.1002/pros.23986.
抄録
背景:
男性下部尿路症状（LUTS）は、50歳以上の男性の半数以上にみられる。LUTSは伝統的に前立腺肥大症（BPH）に起因するとされてきたため、臨床用語ではLUTSとBPHを入れ替えて使用することが多い。最近では、LUTSは線維性および炎症性のプロセスにも関連していた。我々は、プロ炎症性および線維化分子であるオステオポンチン（OPN）が、症状のあるBPHで増加するかどうかを検証した。また、前立腺上皮細胞および間質細胞がプロ炎症刺激に応答して OPN を分泌するかどうかを検証し、前立腺間質細胞における OPN の下流標的を同定した。
BACKGROUND: Male lower urinary tract symptoms (LUTS) occur in more than half of men above 50 years of age. LUTS were traditionally attributed to benign prostatic hyperplasia (BPH) and therefore the clinical terminology often uses LUTS and BPH interchangeably. More recently, LUTS were also linked to fibrogenic and inflammatory processes. We tested whether osteopontin (OPN), a proinflammatory and profibrotic molecule, is increased in symptomatic BPH. We also tested whether prostate epithelial and stromal cells secrete OPN in response to proinflammatory stimuli and identified downstream targets of OPN in prostate stromal cells.
方法:
LUTSを緩和するために手術（前立腺のホルミウムレーザーエヌークレーション）を受けた患者（外科的BPH、S-BPH）または低悪性度前立腺癌を除去するために根治的前立腺切除術を受けた患者（偶発的BPH、I-BPH）の移行部から得られた前立腺切片について、免疫組織化学を行った。染色された組織切片の画像をNuance Multispectral Imaging Systemで撮影し、OPN染色強度の指標であるヒストスコアをinFormソフトウェアを用いて決定した。OPNタンパク質の豊富さは、ウェスタンブロット分析によって決定した。IL-1βおよびTGF-β1に応答してオステオポンチンを分泌する前立腺細胞の能力を、間質細胞（BHPrS-1）および上皮細胞（NHPrE-1およびBHPrE-1）において、酵素結合免疫吸着アッセイにより決定した。定量的ポリメラーゼ連鎖反応を用いて、OPNに対するこれらの細胞の遺伝子発現変化を測定した。
METHODS: Immunohistochemistry was performed on prostate sections obtained from the transition zone of patients who underwent surgery (Holmium laser enucleation of the prostate) to relieve LUTS (surgical BPH, S-BPH) or patients who underwent radical prostatectomy to remove low-grade prostate cancer (incidental BPH, I-BPH). Images of stained tissue sections were captured with a Nuance Multispectral Imaging System and histoscore, as a measure of OPN staining intensity, was determined with inForm software. OPN protein abundance was determined by Western blot analysis. The ability of prostate cells to secrete osteopontin in response to IL-1β and TGF-β1 was determined in stromal (BHPrS-1) and epithelial (NHPrE-1 and BHPrE-1) cells by enzyme-linked immunosorbent assay. Quantitative polymerase chain reaction was used to measure gene expression changes in these cells in response to OPN.
結果:
OPN免疫染色とタンパク質レベルは、I-BPHよりもS-BPHの方が豊富であった。染色はすべての細胞型に分布しており、上皮細胞で最も高いレベルであった。不死化した前立腺の間質細胞と上皮細胞において、複数のOPNタンパク質の変異が同定された。TGF-β1はNHPrE-1細胞でOPN分泌を刺激し、IL-1βとTGF-β1はBHPrS-1細胞でOPN分泌を刺激した。興味深いことに、OPNはBHPrS-1ではCXCL1, CXCL2, CXCL8, PTGS2, IL6のmRNA発現を増加させたが、上皮細胞では増加しなかった。
RESULTS: OPN immunostaining and protein levels were more abundant in S-BPH than I-BPH. Staining was distributed across all cell types with the highest levels in epithelial cells. Multiple OPN protein variants were identified in immortalized prostate stromal and epithelial cells. TGF-β1 stimulated OPN secretion by NHPrE-1 cells and both IL-1β and TGF-β1 stimulated OPN secretion by BHPrS-1 cells. Interestingly, recombinant OPN increased the mRNA expression of CXCL1, CXCL2, CXCL8, PTGS2, and IL6 in BHPrS-1, but not in epithelial cell lines.
結論:
S-BPHの男性の前立腺では、I-BPHの男性に比べてOPNがより多く発現しています。OPNの分泌は前炎症性サイトカインによって刺激され、OPNは間質細胞に直接作用して前炎症性mRNAの合成を促進する。前立腺のOPNを薬理学的に操作することで、炎症経路と線維化経路の両方を阻害してLUTSを減少させる可能性がある。
CONCLUSIONS: OPN is more abundant in prostates of men with S-BPH compared to men with I-BPH. OPN secretion is stimulated by proinflammatory cytokines, and OPN acts directly on stromal cells to drive the synthesis of proinflammatory mRNAs. Pharmacological manipulation of prostatic OPN may have the potential to reduce LUTS by inhibiting both inflammatory and fibrotic pathways.
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