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プロスタグランジンD-GPR44/DP2軸の阻害は、ヒト膵島の生存と機能を改善する
Inhibition of the prostaglandin D-GPR44/DP2 axis improves human islet survival and function.
PMID: 32350565 PMCID: PMC7286861. DOI: 10.1007/s00125-020-05138-z.
抄録
AIMS/HYPOTHESIS:
炎症性シグナルとプロスタグランジン合成の増加は、糖尿病の発症に関与している。プロスタグランジンD（PGD）受容体であるGPR44/DP2はヒト膵島で高度に発現しており、この経路の活性化はインスリン分泌の障害につながる。GPR44 活性化が慢性高血糖状態における膵島機能および生存率に及ぼす役割は不明である。本研究では、選択的GPR44アンタゴニスト（AZ8154）を用いて、ヒト膵島を移植した糖尿病マウスを用いて、in vitroおよびin vivoの両方でGPR44阻害作用を検討した。
AIMS/HYPOTHESIS: Inflammatory signals and increased prostaglandin synthesis play a role during the development of diabetes. The prostaglandin D (PGD) receptor, GPR44/DP2, is highly expressed in human islets and activation of the pathway results in impaired insulin secretion. The role of GPR44 activation on islet function and survival rate during chronic hyperglycaemic conditions is not known. In this study, we investigate GPR44 inhibition by using a selective GPR44 antagonist (AZ8154) in human islets both in vitro and in vivo in diabetic mice transplanted with human islets.
方法:
ヒト膵島をPGDまたはプロ炎症性サイトカインにin vitroで曝露し、GPR44阻害が膵島の生存率に及ぼす影響を調べた。さらに、高濃度グルコース（HG）およびIL-1βに曝露したヒト膵島において、GPR44阻害の分子機構を検討した。in vivo試験では、免疫不全糖尿病マウスの腎嚢下にヒト膵島を移植し、移植日から4日目（短期試験）または17日目（長期試験）までGPR44アンタゴニストを1日6、60または100mg/kg投与しました。マウスには移植後10日目と15日目にIVGTTを実施した。試験終了後、移植したヒト膵島の代謝変数、循環ヒト炎症性サイトカイン、肝細胞増殖因子（HGF）を分析した。
METHODS: Human islets were exposed to PGD or proinflammatory cytokines in vitro to investigate the effect of GPR44 inhibition on islet survival rate. In addition, the molecular mechanisms of GPR44 inhibition were investigated in human islets exposed to high concentrations of glucose (HG) and to IL-1β. For the in vivo part of the study, human islets were transplanted under the kidney capsule of immunodeficient diabetic mice and treated with 6, 60 or 100 mg/kg per day of a GPR44 antagonist starting from the transplantation day until day 4 (short-term study) or day 17 (long-term study) post transplantation. IVGTT was performed on mice at day 10 and day 15 post transplantation. After termination of the study, metabolic variables, circulating human proinflammatory cytokines, and hepatocyte growth factor (HGF) were analysed in the grafted human islets.
結果:
PGDや炎症性サイトカインはヒト膵島にアポトーシスを誘導したが、GPR44阻害はこの効果を逆転させた。GPR44 阻害は、ヒト膵島において HG および IL-1βによって誘導されるグルコース刺激インスリン分泌の減少に拮抗した。これは、Akt-グリコーゲン合成酵素キナーゼ3βシグナル伝達経路の活性化、フォークヘッドボックスO-1のリン酸化と不活性化、膵臓と十二指腸のホメオボックス1とHGFのアップレギュレーションを伴うものであった。わずかな数のヒト膵島を移植した糖尿病マウスにGPR44アンタゴニストを17日間投与すると、IVGTT中の空腹時血糖値が低下し、グルコースエクスカーションが低下した。ブドウ糖調節の改善は、4日目および治療期間中、ビヒクル群と比較してヒトC-ペプチドレベルが増加したことによって支持された。GPR44の阻害は、TNF-αおよび成長制御された癌遺伝子-α/ケモカイン（C-X-Cモチーフ）リガンド1の血漿中レベルを低下させ、ヒト膵島におけるHGFのレベルを増加させた。
RESULTS: PGD or proinflammatory cytokines induced apoptosis in human islets whereas GPR44 inhibition reversed this effect. GPR44 inhibition antagonised the reduction in glucose-stimulated insulin secretion induced by HG and IL-1β in human islets. This was accompanied by activation of the Akt-glycogen synthase kinase 3β signalling pathway together with phosphorylation and inactivation of forkhead box O-1and upregulation of pancreatic and duodenal homeobox-1 and HGF. Administration of the GPR44 antagonist for up to 17 days to diabetic mice transplanted with a marginal number of human islets resulted in reduced fasting blood glucose and lower glucose excursions during IVGTT. Improved glucose regulation was supported by increased human C-peptide levels compared with the vehicle group at day 4 and throughout the treatment period. GPR44 inhibition reduced plasma levels of TNF-α and growth-regulated oncogene-α/chemokine (C-X-C motif) ligand 1 and increased the levels of HGF in human islets.
結論/結論:
ヒト膵島における GPR44 の阻害は、炎症性および高血糖ストレス下での膵島機能および生存率を改善する可能性がある。このことは、移植後の膵島の生存率を向上させることに意味があるかもしれない。
CONCLUSIONS/INTERPRETATION: Inhibition of GPR44 in human islets has the potential to improve islet function and survival rate under inflammatory and hyperglycaemic stress. This may have implications for better survival rate of islets following transplantation.