インスリン受容体の発現を部分的に障害すると、食事誘発性脂肪肝疾患を予防するために絶食を模倣する

Partial impairment of insulin receptor expression mimics fasting to prevent diet-induced fatty liver disease.

• Troy L Merry
• Chris P Hedges
• Stewart W Masson
• Beate Laube
• Doris Pöhlmann
• Stephan Wueest
• Michael E Walsh
• Myrtha Arnold
• Wolfgang Langhans
• Daniel Konrad
• Kim Zarse
• Michael Ristow

抄録

インスリン受容体（IR）を介した過剰なインスリンシグナル伝達は、肥満や2型糖尿病などのダイエット誘発性代謝疾患の病態に関与している可能性がある。ここでは、成人マウスの末梢組織（非中枢神経系）に限定したインスリン受容体（IR）発現のヘテロ接合性障害が、高脂肪食誘発性代謝悪化の発症に影響を与えるかどうかを検討した。インスリン抵抗性の特徴を示す一方で、PerIRKOマウスは、エネルギーを感知するAMPK、ミトコンドリア生合成、PPARαの誘導を伴う肝エネルギー欠損を示し、予期せぬことに肝脂質蓄積（ステアトーシス肝、NAFLD）からの保護と反転をもたらします。PPARα活性化剤フェノフィブラートは、対照マウスとは異なり、一貫して、PerIRKOマウスの肝脂質蓄積にさらなる影響を与えなかった。以上のことから、インスリンシグナル伝達の不完全な障害は、代謝ストレス下での肝脂質蓄積を制限するためのカロリー制限の中心的な側面を模倣している可能性がある。

Excessive insulin signaling through the insulin receptor (IR) may play a role in the pathogenesis of diet-induced metabolic disease, including obesity and type 2 diabetes. Here we investigate whether heterozygous impairment of insulin receptor (IR) expression limited to peripheral, i.e. non-CNS, tissues of adult mice impacts the development of high-fat diet-induced metabolic deterioration. While exhibiting some features of insulin resistance, PerIRKO mice display a hepatic energy deficit accompanied by induction of energy-sensing AMPK, mitochondrial biogenesis, PPARα, unexpectedly leading to protection from, and reversal of hepatic lipid accumulation (steatosis hepatis, NAFLD). Consistently, and unlike in control mice, the PPARα activator fenofibrate fails to further affect hepatic lipid accumulation in PerIRKO mice. Taken together, and opposing previously established diabetogenic features of insulin resistance, incomplete impairment of insulin signaling may mimic central aspects of calorie restriction to limit hepatic lipid accumulation during conditions of metabolic stress.