SOCS2の欠失はTGFβ経路の変化を介して大腸炎後線維化を減少させる

Deletion of SOCS2 Reduces Post-Colitis Fibrosis via Alteration of the TGFβ Pathway.

• Amna Al-Araimi
• Amira Al Kharusi
• Asma Bani Oraba
• Matar M Al-Maney
• Shadia Al Sinawi
• Ibrahim Al-Haddabi
• Fahad Zadjali

抄録

炎症性腸疾患（IBD）は、免疫学的に介在する慢性腸疾患である。成長ホルモン（GH）の投与は、IBD患者の粘膜修復を促進し、腸管線維化を減少させることが知られている。本研究では、サプレッサー・オブ・サイトカイン・シグナリング2（SOCS2）欠失を介したGHに対する細胞感受性が大腸炎および回復に及ぼす影響を検討した。大腸炎を誘発するために、野生型およびSOCS2ノックアウト（SOCS2-/-）マウスを3%デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）で処理し、その後回復期間を置いた。その結果、SOCS2-/-マウスは大腸炎中に一酸化窒素合成酵素2（NOS2）とインターロイキン1β（IL1-β）のmRNA発現が増加し、より高い疾患活動性を示した。回復時点では、SOCS2-/-は、α-SMAとコラーゲン沈着のレベルで測定される線維化が少なく、より良好な回復を示した。トランスフォーミング成長因子β1(TGF-β1)受容体のタンパク質およびmRNA発現は、野生型と比較してSOCS2-/-マウスで有意に低かった。また、ブロモデオキシウリジン(BrdU)を用いたin vivo増殖アッセイでは、SOCS2-/-マウスは野生型マウスに比べて高い腸管上皮増殖を示した。これらの結果から、SOCS2タンパク質を欠失させると成長ホルモン感受性が高くなり、炎症性シグナルが増加することが明らかになったが、線維化病変が減少して組織障害が減少し、上皮増殖が増加した。このことは、SOCS2と複数の細胞標的の多元的効果を示唆している。今後、SOCS2がTGFβ-母体のデカペンタペントレガシーホモログ（Smad）経路に対する制御に果たす役割については、さらなる研究が必要である。

Inflammatory bowel disease (IBD) is an immunologically mediated chronic intestinal disorder. Growth hormone (GH) administration enhances mucosal repair and decreases intestinal fibrosis in patients with IBD. In the present study, we investigated the effect of cellular sensitivity to GH via suppressor of cytokine signaling 2 (SOCS2) deletion on colitis and recovery. To induce colitis, wild type and SOCS2 knockout (SOCS2-/-) mice were treated with 3% dextran sodium sulphate (DSS), followed by a recovery period. SOCS2-/- mice showed higher disease activity during colitis with increased mRNA expression of the pro-inflammatory cytokines nitric oxide synthase 2 (NOS2) and interleukin 1 β (IL1-β). At recovery time point, SOCS2-/- showed better recovery with less fibrosis measured by levels of α-SMA and collagen deposition. Protein and mRNA expressions of transforming growth factor beta β1 (TGF-β1) receptors were significantly lower in SOCS2-/- mice compared to wild-type littermates. Using an in vivo bromodeoxyuridine (BrdU) proliferation assay, SOCS2-/- mice showed higher intestinal epithelial proliferation compared to wild-type mice. Our results demonstrated that deletion of the SOCS2 protein results in higher growth hormone sensitivity associated with higher pro-inflammatory signaling; however, it resulted in less tissue damage with less fibrotic lesions and higher epithelial proliferation, which are markers of GH-protective effects in IBD. This suggests a pleiotropic effect of SOCS2 and multiple cellular targets. Further study is required to study role of SOCS2 in regulation of TGFβ-mothers against the decapentaplegic homolog (Smad) pathway.