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げっ歯類前帯状皮質における疼痛嫌悪におけるエストロゲン受容体の機能の違い
Distinct Function of Estrogen Receptors in the Rodent Anterior Cingulate Cortex in Pain-related Aversion.
PMID: 32349075 DOI: 10.1097/ALN.0000000000003324.
抄録
背景:
脳由来のエストロゲンは痛みに関連した嫌悪感に関与しているが、どのエストロゲン受容体がこの効果を媒介しているのかは不明である。本研究では、吻側前帯状皮質の異なるエストロゲン受容体が疼痛嫌悪において異なる役割を果たしているという仮説を立てた。
BACKGROUND: Brain-derived estrogen is implicated in pain-related aversion; however, which estrogen receptors mediate this effect remains unclear. This study hypothesized that the different estrogen receptors in the rostral anterior cingulate cortex play distinct roles in pain-related aversion.
方法:
痛みに関連した嫌悪感を評価するために、ホルマリン誘発条件付き場所回避および場所逃避・回避パラダイムを用いた。エストロゲン受容体の発現を検出するために免疫組織化学とウェスタンブロッティングを用いた。パッチクランプ記録は、吻側前帯状皮質スライスにおけるN-メチル-D-アスパラギン酸介在性興奮性シナプス後電流を調べるために使用されました。
METHODS: Formalin-induced conditioned place avoidance and place escape/avoidance paradigms were used to evaluate pain-related aversion in rodents. Immunohistochemistry and Western blotting were used to detect estrogen receptor expression. Patch-clamp recordings were used to examine N-methyl-D-aspartate-mediated excitatory postsynaptic currents in rostral anterior cingulate cortex slices.
結果:
エストロゲン受容体βの投与拮抗剤４-（２-フェニル-５，７-ビス［トリフルオロメチル］ピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）フェノール（ＰＨＴＰＰ）またはＧタンパク質共役型エストロゲン受容体-１拮抗剤（３ＡＳ＊．4R*,9bR*)-4-(6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-3H-シクロペンタ[c]キノロン(G15)は、エストロゲン受容体-αではなく拮抗薬である1,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-5-[4-(2-ピペリジニルエトキシ)フェノール]-1H-ピラゾールジヒドロクロライド(MPP)を吻側前帯状皮質に投与すると、ラットの疼痛嫌悪がブロックされた(回避スコア、平均±SD)。1,3-ビス[4-ヒドロキシフェニル]-4-メチル-5-(4-[2-ピペリジニルエトキシ]フェノール)-1H-ピラゾール二塩酸塩(MPP)：47．0±18.9％、４-（２-フェニル-５，７-ビス［トリフルオロメチル］ピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）フェノール（ＰＨＴＰＰ）：-７．6％、および[3aS*,4R*,9bR*]-4-[6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル]-3a,4,5,9b-3H-シクロペンタ[c]キノロン(G15): -4.6±17.0% vs.ビヒクル。46.5 ± 12.2%; n = 7〜9; P < 0.0001)。一貫して、ショートヘアピンRNAによるエストロゲン受容体-βノックダウンではなく、ショートヘアピンRNAによるエストロゲン受容体-αノックダウンもまた、マウスの疼痛関連嫌悪を抑制した（回避スコア、平均±SD：エストロゲン受容体-α-ショートヘアピンRNA：26．0±7.1％、エストロゲン受容体-β-ショートヘアピンRNA：6.3±13.4％対対照ショートヘアピンRNA：29.1±9.1％；n=7～10；P＜0.0001）。)さらに、エストロゲン受容体βアゴニスト2,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオンニトリル(DPN)またはGタンパク質共役型エストロゲン受容体-1アゴニスト(±)を直接投与することにより、エストロゲン受容体-βアゴニスト2,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオンニトリル(DPN)は、エストロゲン受容体-1アゴニスト2,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオンニトリル(DPN)と同様に、エストロゲン受容体-βアゴニスト2,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオンニトリル(DPN)を直接投与することができた。)-1-([3aR*,4S*,9bS*]-4-(6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)-エタノン(G1)を吻側前帯状皮質に投与すると、条件付き場所回避(回避スコア、平均±SD)が得られた。2,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオンニトリル(DPN)：35．3±9.5%および(±)-1-([3aR*,4S*,9bS*]-4-(6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)-エタノン(G1)：43.5±22.8% vs.ビヒクル。0.3 ± 14.9%; n = 8; P < 0.0001)であったが、機械的感受性または熱感受性には影響を与えなかった。エストロゲン受容体-β/プロテインキナーゼAまたはGタンパク質共役型エストロゲン受容体-1/プロテインキナーゼB経路の活性化は、N-メチル-D-アスパラギン酸介在性興奮性シナプス後電流の長期増強を誘発した。
RESULTS: The administration of the estrogen receptor-β antagonist 4-(2-phenyl-5,7-bis [trifluoromethyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl) phenol (PHTPP) or the G protein-coupled estrogen receptor-1 antagonist (3aS*,4R*,9bR*)-4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)-3a,4,5,9b-3H-cyclopenta [c] quinolone (G15) but not the estrogen receptor-α antagonist 1,3-bis (4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-[4-(2-piperidinylethoxy) phenol]-1H-pyrazole dihydrochloride (MPP) into the rostral anterior cingulate cortex blocked pain-related aversion in rats (avoidance score, mean ± SD: 1,3-bis [4-hydroxyphenyl]-4-methyl-5-(4-[2-piperidinylethoxy] phenol)-1H-pyrazole dihydrochloride (MPP): 47.0 ± 18.9%, 4-(2-phenyl-5,7-bis [trifluoromethyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl) phenol (PHTPP): -7.4 ± 20.6%, and [3aS*,4R*,9bR*]-4-[6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl]-3a,4,5,9b-3H-cyclopenta [c] quinolone (G15): -4.6 ± 17.0% vs. vehicle: 46.5 ± 12.2%; n = 7 to 9; P < 0.0001). Consistently, estrogen receptor-β knockdown but not estrogen receptor-α knockdown by short-hairpin RNA also inhibited pain-related aversion in mice (avoidance score, mean ± SD: estrogen receptor-α-short-hairpin RNA: 26.0 ± 7.1% and estrogen receptor-β-short-hairpin RNA: 6.3 ± 13.4% vs. control short-hairpin RNA: 29.1 ± 9.1%; n = 7 to 10; P < 0.0001). Furthermore, the direct administration of the estrogen receptor-β agonist 2,3-bis (4-hydroxyphenyl)-propionitrile (DPN) or the G protein-coupled estrogen receptor-1 agonist (±)-1-([3aR*,4S*,9bS*]-4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c]quinolin-8-yl)-ethanone (G1) into the rostral anterior cingulate cortex resulted in conditioned place avoidance (avoidance score, mean ± SD: 2,3-bis (4-hydroxyphenyl)-propionitrile (DPN): 35.3 ± 9.5% and (±)-1-([3aR*,4S*,9bS*]-4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c]quinolin-8-yl)-ethanone (G1): 43.5 ± 22.8% vs. vehicle: 0.3 ± 14.9%; n = 8; P < 0.0001) but did not affect mechanical or thermal sensitivity. The activation of the estrogen receptor-β/protein kinase A or G protein-coupled estrogen receptor-1/protein kinase B pathway elicited the long-term potentiation of N-methyl-D-aspartate-mediated excitatory postsynaptic currents.
結論:
これらの知見は、吻側前帯状皮質のエストロゲン受容体-βとGタンパク質共役型エストロゲン受容体-1ではなく、エストロゲン受容体-αがN-メチル-D-アスパラギン酸受容体媒介の興奮性シナプス伝達を調節することで、痛みに関連した嫌悪感に寄与していることを示しています。
CONCLUSIONS: These findings indicate that estrogen receptor-β and G protein-coupled estrogen receptor-1 but not estrogen receptor-α in the rostral anterior cingulate cortex contribute to pain-related aversion by modulating N-methyl-D-aspartate receptor-mediated excitatory synaptic transmission.