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セラミドを濃縮したアストロソームとAβとの関連は、Aβ神経毒性を媒介している
Association of Aβ with ceramide-enriched astrosomes mediates Aβ neurotoxicity.
PMID: 32345374 PMCID: PMC7189561. DOI: 10.1186/s40478-020-00931-8.
抄録
アミロイドβ（Aβ）はエクソソームと呼ばれる細胞外小胞と結合しています。エクソソソームがアルツハイマー病（AD）のAβ神経毒性を調節するかどうか、またどのように調節するかは明らかにされていない。我々はここで、家族性AD（5xFAD）のトランスジェニックマウスモデルの脳組織と血清、およびAD患者の血清には、Aβに関連するセラミドを濃縮したアストロサイト由来のエクソソーム（アストロソームと呼ばれる）が含まれていることを示しています。Neuro-2a細胞、初代培養ニューロン、ヒト誘導多能性幹細胞由来ニューロンでは、5xFADマウスとAD患者血清のAβ関連アストロソームがミトコンドリアに特異的に輸送され、ミトコンドリアのクラスタリングを誘導し、培地の5フェムトモルAβ/Lに相当する濃度で分裂タンパク質Drp-1をアップレギュレートしました。Aβに関連したアストロソームは、野生型や対照のヒト血清エクソームではなく、Aβと電圧依存性アニオンチャネル1（VDAC1）との結合を媒介し、その後、カスパーゼを活性化した。このことから、アストロソームとの結合はADにおけるAβ神経毒性を大幅に増強することが示唆され、新たな治療標的となる可能性が示唆された。
Amyloid-β (Aβ) associates with extracellular vesicles termed exosomes. It is not clear whether and how exosomes modulate Aβ neurotoxicity in Alzheimer's disease (AD). We show here that brain tissue and serum from the transgenic mouse model of familial AD (5xFAD) and serum from AD patients contains ceramide-enriched and astrocyte-derived exosomes (termed astrosomes) that are associated with Aβ. In Neuro-2a cells, primary cultured neurons, and human induced pluripotent stem cell-derived neurons, Aβ-associated astrosomes from 5xFAD mice and AD patient serum were specifically transported to mitochondria, induced mitochondrial clustering, and upregulated the fission protein Drp-1 at a concentration corresponding to 5 femtomoles Aβ/L of medium. Aβ-associated astrosomes, but not wild type or control human serum exosomes, mediated binding of Aβ to voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) and subsequently, activated caspases. Aβ-associated astrosomes induced neurite fragmentation and neuronal cell death, suggesting that association with astrosomes substantially enhances Aβ neurotoxicity in AD and may comprise a novel target for therapy.