世界保健機関（WHO）ファーマコビジランスデータベースの有害事象シグネチャマッチングによるレイノー現象における薬物の再利用

Drug repurposing in Raynaud's phenomenon through adverse event signature matching in the World Health Organization pharmacovigilance database.

• Putkaradze Zaza
• Roustit Matthieu
• Cracowski Jean-Luc
• Khouri Charles

抄録

エーアイエムズ:

全身性硬化症に続発するレイノー現象（RP）に対しては、いくつかの薬理学的治療法が推奨されているが、その効果は中程度にとどまっている。新薬を効率的に同定する方法として、薬物の再利用があり、これはシグネチャマッチングに基づくことができる。シグネチャは、化学構造、薬理学的親和性、有害事象プロファイルなどから導き出すことができる。我々は、世界保健機関（WHO）のファーマコビジランスデータベースを利用して、有害事象のシグネチャーマッチン グからRP治療薬のリポジショニング仮説を生成することを提案する。

AIMS: Several pharmacological treatments are recommended for Raynaud's phenomenon (RP) secondary to systemic sclerosis, but they only have modest efficacy. A way to efficiently identify new drugs is drug repurposing, which can be based on signature matching. The signature could be derived from chemical structures, pharmacological affinity or adverse event profiles. We propose to use the World Health Organization (WHO) pharmacovigilance database to generate repositioning hypotheses for treatments of RP through adverse event signature matching.

方法:

まず、RPとは反対の副作用である紅色痛症の1例以上に関連するすべての薬剤をスクリーニングした。並行して、WHOファーマコビジランスデータベースから二次的RPで推奨される薬剤の有害事象シグネチャを定義するために、最も代表的な14の有害薬物反応（ADR）を選択した。最後に、RPで使用される血管拡張薬とADRシグネチャが類似している薬剤を階層的クラスター分析により同定した。

METHODS: We first screened all drugs associated with at least 1 case of erythromelalgia, an adverse effect opposite to RP. In parallel, to define the adverse event signature of drugs recommended in secondary RP from the WHO pharmacovigilance database, we selected the 14 most representative adverse drug reactions (ADRs). Lastly, we performed a hierarchical cluster analysis to identify drugs with similar ADR signature to vasodilatory drugs used in RP.

結果:

合計179薬剤が赤面筋痛症と関連しており，WHOファーマコビジランスデータベースに登録されているRP薬の代表的な有害事象860 334件と関連していた。階層的クラスター分析により、6つのクラスターを同定することができた。最も安定したクラスターには7つの薬剤が含まれており、そのうち5つの薬剤は二次治療で推奨されているか、または同じ薬物クラスに属するものであった：エポプロステノール、ニフェジピン、ニカルジピン、ラキシジピン、イスラピジン。残りの2つの薬剤は、アレムツズマブとフマル酸であった。

RESULTS: In total, 179 drugs were associated with erythromelalgia; they were related to 860 334 adverse events representative of RP drugs in the WHO pharmacovigilance database. Hierarchical cluster analysis allowed identification of 6 clusters. The most stable cluster contained 7 drugs, among which 5 are recommended in secondary RP, or pertain to the same drug class: epoprostenol, nifedipine, nicardipine, lacidipine and israpidine. The 2 remaining drugs were alemtuzumab and fumaric acid.

結論:

我々のADRシグネチャーマッチングアプローチは、アレムツズマブとフマル酸が二次性RPの有効な治療法である可能性を示唆している。後者は、現在、全身性硬化症の肺高血圧症の治療薬として研究が進められている。

CONCLUSION: Our ADR signature matching approach suggests that alemtuzumab and fumaric acid could be effective treatments of secondary RP. The latter is currently being investigated as a treatment of pulmonary hypertension in systemic sclerosis.

© 2020 The British Pharmacological Society.