C3ORF52の機能喪失変異は、局所性常染色体劣性低毛症をもたらす

Loss-of-function variants in C3ORF52 result in localized autosomal recessive hypotrichosis.

• Liron Malki
• Ofer Sarig
• Nicole Cesarato
• Janan Mohamad
• Talia Canter
• Sari Assaf
• Mor Pavlovsky
• Dan Vodo
• Yossi Anis
• Ofer Bihari
• Kiril Malovitski
• Andrea Gat
• Holger Thiele
• Bethany E Perez White
• Liat Samuelov
• Arti Nanda
• Amy S Paller
• Regina C Betz
• Eli Sprecher

抄録

目的:

限局性常染色体劣性低毛症（LAH）は、デスモソームタンパク質をコードするDSG4、2-アシル-リソホスファチジン酸（LPA）の生成を触媒するリパーゼHをコードするLIPH、LPAの受容体であるリソホスファチジン酸受容体6をコードするLPAR6の病原性変異と関連している。LPAは毛髪の成長と分化を促進する。本研究では、これら3つの遺伝子に病原性バリアントを持たない患者におけるLAHの遺伝的基盤を明らかにすることを目的とした。

PURPOSE: Localized autosomal recessive hypotrichosis (LAH) has been associated with pathogenic variants in DSG4, encoding a desmosomal protein as well as in LIPH and LPAR6, encoding respectively lipase H, which catalyzes the formation of 2-acyl-lysophosphatidic acid (LPA), and lysophosphatidic acid receptor 6, a receptor for LPA. LPA promotes hair growth and differentiation. In this study we aimed at delineating the genetic basis of LAH in patients without pathogenic variants in these three genes.

方法:

変異体解析は、エクソームおよび直接シークエンシングを用いて行った。その後、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-qPCR）、免疫蛍光染色、免疫ブロッティング、酵素、および共免疫沈降アッセイを行い、潜在的な病因変異の影響を評価した。

METHODS: Variant analysis was conducted using exome and direct sequencing. We then performed quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (RT-qPCR), immunofluorescence staining, immunoblotting, enzymatic, and coimmunoprecipitation assays to evaluate the consequences of potential etiologic variants.

結果:

我々は、4人のLAH患者においてC3ORF52のホモ接合変異を同定した。C3ORF52は毛包の内根鞘でリパーゼHと共発現しており、2つのタンパク質は直接相互作用していることが判明した。LAHの原因となる変異体は、C3ORF52の発現低下と関連しており、リパーゼHを介したLPA生合成が著しく低下していた。

RESULTS: We identified homozygous variants in C3ORF52 in four individuals with LAH. C3ORF52 was found to be coexpressed with lipase H in the inner root sheath of the hair follicle and the two proteins were found to directly interact. The LAH-causing variants were associated with decreased C3ORF52 expression and resulted in markedly reduced lipase H-mediated LPA biosynthesis.

結論:

LAHは、LPAの適切な生合成に必要な少なくとも3つのタンパク質の機能異常によって引き起こされる可能性があります。

CONCLUSION: LAH can be caused by abnormal function of at least three proteins which are necessary for proper LPA biosynthesis.