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ポルシンp53の特性化とポルシンMdm2によるその制御
Characterization of porcine p53 and its regulation by porcine Mdm2.
PMID: 32334023 DOI: 10.1016/j.gene.2020.144699.
抄録
豚はヒトの多くの疾患を研究するためのモデルとしての認知度が高まってきています。しかし、ヒトの疾患に関与する多くの重要な分子の機能や制御については、ブタの場合、様々な抗増殖過程に関与する転写因子である腫瘍抑制因子であるp53を含む、多くの重要な分子の機能や制御についてはよくわかっていません。本研究では、ブタのp53(p-p53)の転写活性とE3リガーゼMdm2による制御について、ヒトのp53(h-p53)と比較して系統的に解析した。p-p53はh-p53と同等の転写活性を有しており、ヒトおよびブタのMdm2(h-/p-Mdm2)によるユビキチン化および分解を受けている。また、h-Mdm2を標的とする化合物Nutlin-3とタンパク質RPL11を利用することで、p-p53に対するp-Mdm2の負の効果が抑制されることがわかった。これらの結果から、p-p53の転写活性と制御はh-p53と非常によく似ており、h-p53経路を標的とした開発された薬剤は、豚のp53関連プロセスや疾患の研究に利用できる可能性が示唆された。
Pigs have been increasingly recognized as a relevant model for studying many human diseases. However, functions and regulations of numerous critical molecules involved in human diseases are not well characterized in pigs, including the prominent tumor suppressor p53, a transcription factor involved in various anti-proliferative processes. In this study, we systematically characterized porcine p53 (p-p53) in its transcriptional activity and regulation by the E3 ligase Mdm2, in comparison with that of human p53 (h-p53). p-p53 is highly homologous to h-p53 with the N-terminal region showing relative divergence. p-p53 exhibits a comparable transcriptional activity to that of h-p53 towards a diverse range of known target genes, and is subject to ubiquitination and degradation by both human and porcine Mdm2 (h-/p-Mdm2). Utilization of the h-Mdm2 targeting compound Nutlin-3 and protein RPL11 inhibits the negative effect of p-Mdm2 on p-p53. These results suggest that the transcription activity and regulation of p-p53 is very similar to that of h-p53, and that the developed agents targeting the h-p53 pathway could be used in the study of p53 related processes and diseases in pigs.
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