HARS1の二項対立変異は、ヒスチジルtRNA合成酵素の発現と酵素活性を著しく低下させ、新規の多系統運動失調症候群を引き起こす

Bi-allelic mutations in HARS1 severely impair histidyl-tRNA synthetase expression and enzymatic activity causing a novel multisystem ataxic syndrome.

• Daniele Galatolo
• Molly E Kuo
• Patrick Mullen
• Rebecca Meyer-Schuman
• Stefano Doccini
• Roberta Battini
• Maria Lieto
• Alessandra Tessa
• Alessandro Filla
• Christopher Francklyn
• Anthony Antonellis
• Filippo M Santorelli

抄録

ヒスチジルtRNA合成酵素（HARS1）の変異は、細胞質内のアミノ酸ヒスチジンとトランスファーRNAを結合させる酵素であるが、これまでのところ、常染色体劣性アッシャー症候群III型と常染色体優性シャルコー・マリー・トゥース病2W型にのみ関連しているとされている。大規模なパラレルシークエンシングを用いて、我々は、多系統失調症を特徴とする小児（c.616G>T, p.Asp206Tyrとc.730delG, p.Val244Cysfs*6）と姉妹（c.1393A>C, p.Ile465Leuとc.910_912dupTTG, p.Leu305dup）の双アリール性HARS1変異を同定しました。すべての突然変異はまれであり、疾患と分離しており、タンパク質の機能に重大な影響を及ぼすことが予測されています。これらの変異が疾患に関連した役割を果たすことは、機能研究によって立証された。実際、各患者の2つの変異のうち1つが機能喪失であることを示す酵母の相補性アッセイ、および患者の皮膚由来線維芽細胞におけるメッセンジャーRNAおよびタンパク質レベルの低下と酵素活性の低下は、患者の表現型における同定されたHARS1変異体の病原性を支持するものであった。このように、我々の研究は、HARS1関連疾患の対立遺伝子および臨床スペクトルを拡大するものである。

Mutations in histidyl-tRNA synthetase (HARS1), an enzyme that charges transfer RNA with the amino acid histidine in the cytoplasm, have only been associated to date with autosomal recessive Usher syndrome type III and autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2W. Using massive parallel sequencing, we identified bi-allelic HARS1 variants in a child (c.616G>T, p.Asp206Tyr and c.730delG, p.Val244Cysfs*6) and in two sisters (c.1393A>C, p.Ile465Leu and c.910_912dupTTG, p.Leu305dup), all characterized by a multisystem ataxic syndrome. All mutations are rare, segregate with the disease, and are predicted to have a significant effect on protein function. Functional studies helped to substantiate their disease-related roles. Indeed, yeast complementation assays showing that one out of two mutations in each patient is loss-of-function, and the reduction of messenger RNA and protein levels and enzymatic activity in patient's skin-derived fibroblasts, together support the pathogenicity of the identified HARS1 variants in the patient phenotypes. Thus, our efforts expand the allelic and clinical spectrum of HARS1-related disease.

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