RIG-I様受容体の活性化は、タイプI IFNと抗ウイルスシグナルを駆動し、ハンタアンオルトハンタウイルスの複製を制限する

RIG-I-like receptor activation drives type I IFN and antiviral signaling to limit Hantaan orthohantavirus replication.

• Alison M Kell
• Emily A Hemann
• J Bryan Turnbull
• Michael Gale

抄録

病原性ハンタウイルス（Orthohantaviridae属）は、げっ歯類の貯蔵庫で維持されており、げっ歯類の排泄物を吸入することでヒトへの人獣共通感染が発生する。ヒトにおけるハンタウイルス感染症は、局所的な血管漏出と循環性炎症性サイトカインの上昇によって特徴づけられる。人獣共通感染症によるヒトへの感染の可能性が常にあるにもかかわらず、自然免疫活性化につながるハンタウイルスの特異的なウイルス-宿主相互作用、およびこれらのプロセスがどのようにして病気を引き起こすのかについては不明な点が多い。本研究では、ハンタアンオルトハンタウイルス（HTNV）感染におけるウイルス認識と自然免疫活性化のメカニズムを調べた。その結果、ヒト内皮細胞および非保存宿主を代表するマウス細胞において、HTNV感染に対する自然免疫活性化、インターフェロン（IFN）産生、インターフェロン刺激遺伝子（ISG）発現には、RIG-I様受容体（RLR）経路が必須であることを明らかにした。我々の結果は、RLR経路を介した自然免疫活性化とシグナル伝達がウイルスの複製に依存していることを示しており、宿主の反応は1型インターフェロン受容体（IFNAR）に依存する方法で標的細胞の複製を有意に制限することができる。重要なことは、非保存宿主であるマウスモデルのHTNV感染後、IFNAR欠損マウスは、野生型動物と比較して、より高いウイルス負荷、持続性の増加、肺、脾臓、腎臓へのより大きなウイルス拡散を示したことである。驚くべきことに、この反応は生体内ではMAVSに依存しなかった。これらの組織における自然免疫のプロファイリングは、HTNV感染が感染中の早い段階でIFN制御サイトカインの発現を誘発することを示している。我々は、自然免疫活性化とin vitroでのウイルス複製の制御を指示するために、RLR経路はHTNV感染の認識に不可欠であり、IFNとサイトカイン制御の追加のウイルス感知と自然免疫応答経路がin vivoでのHTNVの制御に寄与していると結論付けた。これらの結果は、HTNV感染の多様な結果を促進する上で自然免疫制御が重要な役割を果たしていることを明らかにし、ヒトハンタウイルス感染症を緩和するための治療標的を特定する研究に役立つものである。

Pathogenic hantaviruses, genus Orthohantaviridae, are maintained in rodent reservoirs with zoonotic transmission to humans occurring through inhalation of rodent excreta. Hantavirus disease in humans is characterized by localized vascular leakage and elevated levels of circulating proinflammatory cytokines. Despite the constant potential for deadly zoonotic transmission to humans, specific virus-host interactions of hantaviruses that lead to innate immune activation, and how these processes impart disease, remain unclear. In this study, we examined the mechanisms of viral recognition and innate immune activation of Hantaan orthohantavirus (HTNV) infection. We identified the RIG-I-like receptor (RLR) pathway as essential for innate immune activation, interferon (IFN) production, and interferon stimulated gene (ISG) expression in response to HTNV infection in human endothelial cells, and in murine cells representative of a non-reservoir host. Our results demonstrate that innate immune activation and signaling through the RLR pathway depends on viral replication wherein the host response can significantly restrict replication in target cells in a manner dependent on the type 1 interferon receptor (IFNAR). Importantly, following HTNV infection of a non-reservoir host murine model, IFNAR-deficient mice had higher viral loads, increased persistence, and greater viral dissemination to lung, spleen, and kidney compared to wild-type animals. Surprisingly, this response was MAVS independent in vivo. Innate immune profiling in these tissues demonstrates that HTNV infection triggers expression of IFN-regulated cytokines early during infection. We conclude that the RLR pathway is essential for recognition of HTNV infection to direct innate immune activation and control of viral replication in vitro, and that additional virus sensing and innate immune response pathways of IFN and cytokine regulation contribute to control of HTNV in vivo. These results reveal a critical role for innate immune regulation in driving divergent outcomes of HTNV infection, and serve to inform studies to identify therapeutic targets to alleviate human hantavirus disease.