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エストロゲン活性化合物が RACK1 の発現に及ぼす影響と免疫学的意味合い
Effect of estrogen-active compounds on the expression of RACK1 and immunological implications.
PMID: 32328699 DOI: 10.1007/s00204-020-02756-9.
抄録
RACK1（活性化Cキナーゼ1受容体）の発現と自然免疫活性化には、ステロイドホルモン（グルココルチコイドとアンドロゲン）のバランスが存在することを明らかにしました。リガンド特異性やシグナル伝達経路が重複する異なるステロイドホルモン受容体間には密接な相互作用が存在することから、本研究では、THP-1細胞を実験モデルとして、エストロゲン活性化合物である17β-エストラジオール、ジエチルスチルベストロール、ゼアラレノンがRACK1発現や自然免疫応答に及ぼす影響を検討した。いずれの化合物も、レポータールシフェラーゼ活性によるRACK1転写活性の上昇、リアルタイムPCRによるmRNA発現の上昇、ウエスタンブロット解析によるタンパク質発現の上昇を示し、これまでRACK1/PKCβ活性化に依存することが示されていたLPS誘導性IL-8、TNF-α産生、CD86発現の上昇と同様に、RACK1/PKCβ活性化に依存することが示された。RACK1発現の誘導は、アンタゴニストG15、アゴニストG1、およびBSAと共役した非細胞透過性17β-エストラジオールによって阻害されることから、エストロゲン誘導性RACK1発現におけるGPER（以前はGPR30と命名）活性化の役割が示された。さらに、非ステロイド性抗アンドロゲンであるフルタミドがジエチルスチルベストロール誘導性RACK1の転写活性とタンパク質発現を完全に阻害することで、RACK1の転写におけるアンドロゲン受容体（AR）の役割が示されました。以上のことから、RACK1はステロイド活性化合物の興味深い標的である可能性が示唆され、その評価はホルモン活性物質の免疫毒性の可能性をスクリーニングする機会を提供する可能性がある。
We previously demonstrated the existence of a balance among steroid hormones, i.e. glucocorticoids and androgens, in RACK1 (receptor for activated C kinase 1) expression and innate immunity activation, which may offer the opportunity to use RACK1 expression as marker to evaluate immunotoxicity of hormone-active substances. Because of the existence of close interconnections between the different steroid hormone receptors with overlapping ligand specificities and signaling pathways, in this study, we wanted to investigate a possible effect of estrogenic active compounds, namely 17β-estradiol, diethylstilbestrol, and zearalenone, on RACK-1 expression and innate immune responses using THP-1 cells as experimental model. All compounds increased RACK1 transcriptional activity as evaluated by reporter luciferase activity, mRNA expression as assessed by real time-PCR and protein expression by western blot analysis, which paralleled an increase in LPS-induced IL-8, TNF-α production, and CD86 expression, which we previously demonstrated to be dependent on RACK1/PKCβ activation. As the induction of RACK1 expression can be blocked by the antagonist G15, induced by the agonist G1 and by the non-cell permeable 17β-estradiol conjugated with BSA, a role of GPER (previously named GPR30) activation in estrogen-induced RACK1 expression could be demonstrated. In addition, a role of androgen receptor (AR) in RACK1 transcription was also demonstrated by the ability of flutamide, a nonsteroidal antiandrogen, to completely prevent diethylstilbestrol-induced RACK1 transcriptional activity and protein expression. Altogether, our data suggest that RACK1 may represent an interesting target of steroid-active compounds, and its evaluation may offer the opportunity to screen the immunotoxic potential of hormone-active substances.