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中近東呼吸器症候群を対象とした改良型ワケシニアウイルスアンカラベクターワクチン候補の安全性と免疫原性：非盲検第1相試験
Safety and immunogenicity of a modified vaccinia virus Ankara vector vaccine candidate for Middle East respiratory syndrome: an open-label, phase 1 trial.
PMID: 32325037 PMCID: PMC7172913. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30248-6.
抄録
背景:
中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）は、最大35％の致死率を誇る呼吸器疾患である。MERSは公衆衛生上の緊急事態を引き起こす可能性があり，有効な薬剤やワクチンが存在しないことから，対策の研究開発が急務とされているWHOの重点疾患の一つである．本研究では，MERS-CoVスパイク糖タンパク質であるMVA-MERS-Sを発現する抗MERS-CoV改変型ワクシニアウイルスアンカラ（MVA）をベースとしたワクチン候補の健常成人を対象に，安全性と忍容性を評価することを目的とした．
BACKGROUND: The Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) causes a respiratory disease with a case fatality rate of up to 35%. Given its potential to cause a public health emergency and the absence of efficacious drugs or vaccines, MERS is one of the WHO priority diseases warranting urgent research and development of countermeasures. We aimed to assess safety and tolerability of an anti-MERS-CoV modified vaccinia virus Ankara (MVA)-based vaccine candidate that expresses the MERS-CoV spike glycoprotein, MVA-MERS-S, in healthy adults.
方法:
この非盲検第1相試験は、ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センター（ドイツ・ハンブルク）で実施されました。参加者は18～55歳の健康な男女で、病歴と身体検査で臨床的に重要な健康上の問題がなく、スクリーニング時のボディマス指数が18-5-30-0kg/m、体重が50kg以上で、女性は妊娠検査が陰性であることが確認された。重要な除外基準は、MVAワクチンの過去の接種であった。一次予防接種では、1×10プラーク形成単位（PFU：低用量群）または1×10PFU（高用量群）のMVA-MERS-Sを筋肉内に投与した。最初の注射から28日後にブースター免疫として2回目の同一用量を筋肉内投与した。免疫原性解析の対照群として、注射を受けていない健康な成人6名から同一時期に採血を行った。本試験の主な目的は、2つの用量レベルの安全性と忍容性、および投与後の反応原性であった。免疫原性は副次的エンドポイントとしてELISAおよび中和試験により評価した。T細胞免疫は、インターフェロン-γリンク酵素免疫吸光スポットアッセイにより評価した。安全性解析には、少なくとも1回以上のワクチン接種を受けたすべての参加者が含まれています。免疫原性は、6ヶ月間の追跡調査を完了した参加者を対象に分析した。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT03615911、EudraCT、2014-003195-23 FINDINGSに登録されています。2017年12月17日から2018年6月5日までに、26名の参加者（低用量群14名、高用量群12名）が登録され、それぞれの群割り付けに従ってワクチンの初回接種を受けた。このうち、23名（低用量群12名、高用量群11名）が登録され、28日の間隔をあけて群別割付に従ってMVA-MERS-Sの2回目の接種を受け、追跡調査を終了した。MVA-MERS-Sによる同種プライムブースト免疫の安全性プロファイルは、一過性の軽度から中等度の反応原性しかなく、良性であった。参加者に重篤または重篤な有害事象はなかった。ワクチン関連の有害事象は低用量群14人中10人（71％）に67件、高用量群12人中10人（83％）に111件報告された。有害事象として最も多かったのは誘引性局所反応であり、疼痛は17例（65％、低用量群7例、高用量群10例）、腫脹は10例（38％、2例、8例）、硬結は10例（38％、1例、9例）に認められた。頭痛（低用量群で7名、高用量群で9名に認められた）および疲労または倦怠感（10名、7名に認められた）が最も一般的な全身性の有害事象であった。すべての有害事象は速やかに（1～3日以内に）消失し、後遺症もなかった。ブースター接種後、低用量群12名中9名（75％）、高用量群11名（100％）にMERS-CoV S1 ELISAによる血清変化が認められた。結合抗体価はMERS-CoV特異的中和抗体と相関していた（スピアマンの相関関係 r=0-86 [95% CI 0-6960-0-9427]、p=0-0001）。MERS-CoVスパイク特異的T細胞応答は、低用量群では免疫を受けた12人中10人（83％）、高用量群では免疫を受けた11人中10人（91％）で検出された。
METHODS: This open-label, phase 1 trial was done at the University Medical Center Hamburg-Eppendorf (Hamburg, Germany). Participants were healthy men and women aged 18-55 years with no clinically significant health problems as determined during medical history and physical examination, a body-mass index of 18·5-30·0 kg/m and weight of more than 50 kg at screening, and a negative pregnancy test for women. A key exclusion criterion was a previous MVA vaccination. For the prime immunisation, participants received doses of 1 × 10 plaque-forming unit (PFU; low-dose group) or 1 × 10 PFU (high-dose group) MVA-MERS-S intramuscularly. A second identical dose was administered intramuscularly as a booster immunisation 28 days after first injection. As a control group for immunogenicity analyses, blood samples were drawn at identical study timepoints from six healthy adults, who did not receive any injections. The primary objectives of the study were safety and tolerability of the two dosage levels and reactogenicity after administration. Immunogenicity was assessed as a secondary endpoint by ELISA and neutralisation tests. T-cell immunity was evaluated by interferon-γ-linked enzyme-linked immune absorbent spot assay. All participants who were vaccinated at least once were included in the safety analysis. Immunogenicity was analysed in the participants who completed 6 months of follow-up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03615911, and EudraCT, 2014-003195-23 FINDINGS: From Dec 17, 2017, to June 5, 2018, 26 participants (14 in the low-dose group and 12 in the high-dose group) were enrolled and received the first dose of the vaccine according to their group allocation. Of these, 23 participants (12 in the low-dose group and 11 in the high-dose group) received a second dose of MVA-MERS-S according to their group allocation after a 28-day interval and completed follow-up. Homologous prime-boost immunisation with MVA-MERS-S revealed a benign safety profile with only transient mild-to-moderate reactogenicity. Participants had no severe or serious adverse events. 67 vaccine-related adverse events were reported in ten (71%) of 14 participants in the low-dose group, and 111 were reported in ten (83%) of 12 participants in the high-dose group. Solicited local reactions were the most common adverse events: pain was observed in 17 (65%; seven in the low-dose group vs ten in the high-dose group) participants, swelling in ten (38%; two vs eight) participants, and induration in ten (38%; one vs nine) participants. Headaches (observed in seven participants in the low-dose group vs nine in the high-dose group) and fatigue or malaise (ten vs seven participants) were the most common solicited systemic adverse events. All adverse events resolved swiftly (within 1-3 days) and without sequelae. Following booster immunisation, nine (75%) of 12 participants in the low-dose group and 11 (100%) participants in the high-dose group showed seroconversion using a MERS-CoV S1 ELISA at any timepoint during the study. Binding antibody titres correlated with MERS-CoV-specific neutralising antibodies (Spearman's correlation r=0·86 [95% CI 0·6960-0·9427], p=0·0001). MERS-CoV spike-specific T-cell responses were detected in ten (83%) of 12 immunised participants in the low-dose group and ten (91%) of 11 immunised participants in the high-dose group.
インタープリテーション:
MVA-MERS-S のワクチン接種は、重篤または重篤な有害事象を伴わない良好な安全性プロファイルを有していた。同種プライムブースト免疫はMERS-CoVに対して体液性および細胞を介した反応を誘導した。反応原性については用量効果関係が示されたが、ワクチン誘発免疫反応については示されなかった。ここに示されたデータは、MERSワクチンの開発を進めるために、より大規模なコホートでのMVA-MERS-Sのさらなる臨床試験を支持するものである。
INTERPRETATION: Vaccination with MVA-MERS-S had a favourable safety profile without serious or severe adverse events. Homologous prime-boost immunisation induced humoral and cell-mediated responses against MERS-CoV. A dose-effect relationship was demonstrated for reactogenicity, but not for vaccine-induced immune responses. The data presented here support further clinical testing of MVA-MERS-S in larger cohorts to advance MERS vaccine development.
資金提供:
ドイツ感染症研究センター。
FUNDING: German Center for Infection Research.
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