L/N型およびL型カルシウムチャネル遮断薬の自然発症高血圧ラットにおける心筋梗塞後リモデリングに対する効果の比較

Comparison of effects of L/N-type and L-type calcium channel blockers on post-infarct cardiac remodelling in spontaneously hypertensive rats.

• Nessa Naseratun
• Miyuki Kobara
• Yusuke Watanabe
• Hiroe Toba
• Tetsuo Nakata

抄録

高齢化社会では高血圧や冠動脈疾患が増加しており、心筋梗塞はカルシウム拮抗薬（CCB）治療を受けた高血圧患者で発生するのが一般的である。本研究では、自然発症高血圧ラット（SHR）を対象に、L/N型CCBであるシルニジピンとL型CCBであるアムロジピンの心筋梗塞後の左室リモデリングに対する効果を比較した。雄性SHRを対象に左冠動脈閉塞後30分間の再灌流を行った（MI群）。手術の1週間前からシルニジピン（10mg/kg/d、MI+Cil群）またはアムロジピン（10mg/kg/d、MI+Aml群）の投与を開始し、5週間継続した。いずれのCCBも血圧を低下させた。術後4週間後、シルニジピンはLVの拡張、分画短縮障害、拡張末期血圧上昇、タウ伸長を減少させたが、アムロジピンは減少しなかった。非梗塞領域では、心筋肥大と脳内ナトリウム利尿ペプチド（BNP）mRNAレベルは両CCBによって同様に減少した。一方、間質性線維化、非梗塞領域におけるコラーゲンIII型およびトランスフォーミング増殖因子（TGF）βのmRNA発現、免疫組織学的TGFβ蛋白質発現は、MI+Cil群の方がMI+Aml群よりも減少した。さらに、非梗塞領域におけるアンジオテンシン変換酵素活性の上昇と間質性ノルアドレナリン濃度は、シルニジピンにより減少した。これらの結果から、シルニジピンは心筋のノルアドレナリン濃度を低下させ、レニン-アンジオテンシン系を抑制し、アムロジピンよりも高血圧ラットにおける梗塞後のリモデリングを抑制することが示唆された。

Hypertension and coronary events are becoming more prevalent in aging societies, and myocardial infarction usually occurs in calcium channel blocker (CCB)-treated hypertensive patients. We herein compared the effects of cilnidipine, an L/N-type CCB and amlodipine, an L-type CCB, on post-infarct left ventricular (LV) remodelling in spontaneously hypertensive rats (SHRs). Male SHRs were subjected to 30 minutes of left coronary artery occlusion followed by reperfusion (MI group). The administration of cilnidipine (10 mg/kg/d; MI + Cil group) or amlodipine (10 mg/kg/d; MI + Aml group) was initiated one week before surgery and continued for five weeks. Both CCBs decreased blood pressure. Four weeks after surgery, cilnidipine, but not amlodipine, attenuated LV dilatation, fractional shortening impairments, end-diastolic pressure elevations, and tau elongation. In the non-infarct region, myocyte hypertrophy and brain natriuretic peptide (BNP) mRNA levels were similarly attenuated by both CCBs. On the other hand, interstitial fibrosis, the mRNA expression of collagen type III and transforming growth factor (TGF) β and immunohistological TGF β protein expression in the non-infarct region were reduced more in the MI + Cil group than in the MI + Aml group. Additionally, elevated angiotensin-converting enzyme activity and interstitial noradrenaline concentrations in the non-infarct region were reduced by cilnidipine. These results suggest that cilnidipine reduced cardiac noradrenaline concentrations and inhibited the renin-angiotensin system, which attenuated post-infarct remodelling more than amlodipine in hypertensive rats.

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