ジドブジン-ラミブジンナノ懸濁液の冷間ソノケミカル合成の品質設計最適化

Quality by Design Optimization of Cold Sonochemical Synthesis of Zidovudine-Lamivudine Nanosuspensions.

• Bwalya A Witika
• Vincent J Smith
• Roderick B Walker

抄録

ラミブジン（3TC）およびジドブジン（AZT）は、HIV/AIDS感染症の管理に使用される抗ウイルス薬である。これらの化合物は頻繁な投与が必要であり、予測不可能なバイオアベイラビリティーを示し、副作用として肝毒性や血腫毒性を含むプロファイルを示している。ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）とα-トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート1000（TPGS 1000）を用いた新しい疑似一溶媒ボトムアップ法と実験計画法を用いて、3TCとAZTのナノ共結晶を開発、製造、最適化しました。3TCを脱イオン水に溶解した界面活性剤とAZTをメタノールに溶解した等モル溶液を容器に急速に注入し、4℃で振動させた。結果として得られた懸濁液は、ゼータサイザーを用いて特性を測定し、粒子径、多分散度指数、およびゼータ電位を決定した。ナノ懸濁液の最適化は、粒子径 (PS) < 1000 nm、多分散指数 (PDI) < 0.500、ゼータ電位 (ZP) < -30mVを含む、特定された望ましい重要品質属性を持つナノ共結晶を生成するために、中央複合設計を使用して実施されました。さらなる特性評価は、フーリエ変換赤外分光法、エネルギー分散型X線分光法、示差走査熱量測定、粉末X線回折および透過型電子顕微鏡を用いて実施した。In vitroでの細胞毒性試験の結果、最適化されたナノ共結晶がHeLa細胞に対するAZTと3TCの毒性を減少させることが明らかになった。

Lamivudine (3TC) and zidovudine (AZT) are antiviral agents used to manage HIV/AIDS infection. The compounds require frequent dosing, exhibit unpredictable bioavailability and a side effect profile that includes hepato- and haema-toxicity. A novel pseudo one-solvent bottom-up approach and Design of Experiments using sodium dodecyl sulphate (SDS) and α-tocopheryl polyethylene glycol succinate 1000 (TPGS 1000) to electrosterically stablize the nano co-crystals was used to develop, produce and optimize 3TC and AZT nano co-crystals. Equimolar solutions of 3TC in surfactant dissolved in de-ionised water and AZT in methanol were rapidly injected into a vessel and sonicated at 4 °C. The resultant suspensions were characterized using a Zetasizer and the particle size, polydispersity index and Zeta potential determined. Optimization of the nanosuspensions was conducted using a Central Composite Design to produce nano co-crystals with specific identified and desirable Critical Quality Attributes including particle size (PS) < 1000 nm, polydispersity index (PDI) < 0.500 and Zeta potential (ZP) < -30mV. Further characterization was undertaken using Fourier Transform infrared spectroscopy, energy dispersive X-ray spectroscopy, differential scanning calorimetry, powder X-ray diffraction and transmission electron microscopy. In vitro cytotoxicity studies revealed that the optimized nano co-crystals reduced the toxicity of AZT and 3TC to HeLa cells.