肥大から不全への移行期における左室応答は、大動脈弁逆流症マウスにおけるAkt、β-アレスチン-2、CaMKIIの異なる役割を再現している

Left ventricular response in the transition from hypertrophy to failure recapitulates distinct roles of Akt, β-arrestin-2, and CaMKII in mice with aortic regurgitation.

• Jian Wu
• Jieyun You
• Xiaoyan Wang
• Shijun Wang
• Jiayuan Huang
• Qihai Xie
• Baoyong Gong
• Zhiwen Ding
• Yong Ye
• Cong Wang
• Le Kang
• Ran Xu
• Yang Li
• Ruizhen Chen
• Aijun Sun
• Xiangdong Yang
• Hong Jiang
• Fenghua Yang
• Peter H Backx
• Junbo Ge
• Yunzeng Zou

抄録

背景:

大動脈弁逆流症（AR）は臨床的に重要な病態であり、ますます一般的になってきているが、この病態に関連したマウスモデルやメカニズムの研究はほとんど存在していない。本研究では、外科的に誘発された大動脈弁閉鎖不全症の動物モデルにおいて、病態や分子の変化を明らかにし、関連する可能性のある分子の役割を明らかにすることを試みた。

Background: Although aortic regurgitation (AR) is a clinically important condition that is becoming increasingly common, few relevant murine models and mechanistic studies exist for this condition. In this study, we attempted to delineate the pathological and molecular changes and address the roles of some potentially relevant molecules in an animal model of surgically induced AR.

研究方法:

C57BL/6Jマウスを用いて、心エコー下で大動脈弁尖を穿刺することで大動脈弁逆流症を誘導した。

Methods: AR was induced by puncturing the aortic valve leaflets in C57BL/6J mice under echocardiographic guidance.

結果:

左心室（LV）では、AR後1週間で拡張期機能と冠動脈血流予備能（CFR）に著しい障害が認められ、収縮期末期と拡張期末期の両方で心肥大と心室拡張が認められた。LV自由壁の肥厚とLVの心筋細胞の肥大はARの2週間後に観察されたが、駆出率の低下は4週間後まで認められなかった。ARマウスをAkt阻害で治療した場合、偏心肥大は悪化したが、CaMKIIの阻害もβ-アレスチン-2の過剰発現もARに対する反応に影響を与えなかった。

Results: As early as 1 week following AR, the left ventricles (LV) displayed marked impairments in diastolic function and coronary flow reserve (CFR), as well as cardiac hypertrophy and chamber dilatation at both end-systole and end-diastole. LV free wall thickening and cardiomyocyte hypertrophy in LV were observed 2 weeks following of AR while a decline in ejection fraction was not seen until after 4 weeks. and increased over time, in conjunction with prominent Akt activation as well as slight CaMKII (Ca/calmodulin-dependent protein kinase II) activation and biphasic changes in β-arrestin-2 expression. Treatment of AR mice with Akt inhibition exacerbated the eccentric hypertrophy, while neither inhibition of CaMKII nor β-arrestin-2 overexpression influenced the response to AR.

結論:

本研究では、大動脈弁閉鎖不全マウスの大動脈弁閉鎖不全後のLVリモデリングにおいて、CaMKIIやβ-arrestin-2ではなく、Aktが制御的な役割を果たしていることを、構造解析、機能解析、分子解析および治療法の解析から明らかにした。これらの結果は、体積過負荷型心筋症の治療ターゲットに重要な光を与える可能性がある。

Conclusions: Our structural, functional, molecular and therapeutic analyses reveal that Akt, but not CaMKII or β-arrestin-2, plays a regulatory role in the development of LV remodeling after AR in Mice. These results may shed important light on therapeutic targets for volume overloaded cardiomyopathy.

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