エストロゲンが生殖細胞幹細胞の分化を制御することは、女性の生殖老化に寄与するメカニズムである

Estrogen regulation of germline stem cell differentiation as a mechanism contributing to female reproductive aging.

• Chonthicha Satirapod
• Ning Wang
• Julie A MacDonald
• Minghan Sun
• Dori C Woods
• Jonathan L Tilly

抄録

卵巣エストロゲン（E2）産生の進行性の損失は、生殖加齢と閉経の原動力ではないにしても、特徴的な特徴である。最近のマウスの遺伝学的研究では、女性生殖細胞や卵巣幹細胞（OSC）が、卵巣形成をサポートすることで、生理的条件下で成体卵巣機能と受胎可能性の維持に寄与していることが示されています。ここでは、マウスOSCがE2受容体α（ERα）を発現していることを示した。E2の存在下では、ERαは()プロモーターと相互作用して発現を誘導し、その後の産卵を促進する。マウスをE2で処理すると、発現と卵形成が増加し、これらの効果は()遺伝子の破壊によって無効化されるが、()遺伝子の破壊によっては無効化されない。ERαを欠損したマウスは正常な卵子量で生まれますが、ERα欠損のメスは卵子形成の障害により、成人期に早産卵不全を発症します。最後に、可逆性小胞体拮抗薬を投与したマウスでは、発現と卵子数の低下が見られたが、薬物治療を中止すると、いずれもコントロールレベルに回復することが示された。これらの知見は、生殖期の卵巣卵胞数を適切に維持するためのメカニズムとして、卵巣幹細胞の分化促進におけるE2-ERαシグナル伝達が重要な生理的役割を果たしていることを示している。

Progressive loss of ovarian estrogen (E2) production is a hallmark feature of, if not a driving force behind, reproductive aging and the menopause. Recent genetic studies in mice have shown that female germline or oogonial stem cells (OSCs) contribute to maintenance of adult ovarian function and fertility under physiological conditions through support of oogenesis. Here we show that mouse OSCs express E2 receptor-α (ERα). In the presence of E2, ERα interacts with the () promoter to drive expression followed by oogenesis. Treatment of mice with E2 increases expression and oogenesis, and these effects are nullified by (), but not (), gene disruption. Although mice lacking ERα are born with a normal quota of oocytes, ERα-deficient females develop premature ovarian insufficiency in adulthood due to impaired oogenesis. Lastly, mice treated with reversible ER antagonists show a loss of expression and oocyte numbers; however, both endpoints rebound to control levels after ceasing drug treatment. These findings establish a key physiological role for E2-ERα signaling in promoting OSC differentiation as a potential mechanism to maintain adequate numbers of ovarian follicles during reproductive life.