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単一細胞分裂エラーからがんゲノムの複雑性を生み出すメカニズム | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索

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Science.2020 04;368(6488). eaba0712. doi: 10.1126/science.aba0712.

単一細胞分裂エラーからがんゲノムの複雑性を生み出すメカニズム

Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error.

  • Neil T Umbreit
  • Cheng-Zhong Zhang
  • Luke D Lynch
  • Logan J Blaine
  • Anna M Cheng
  • Richard Tourdot
  • Lili Sun
  • Hannah F Almubarak
  • Kim Judge
  • Thomas J Mitchell
  • Alexander Spektor
  • David Pellman
PMID: 32299917 PMCID: PMC7347108. DOI: 10.1126/science.aba0712.

抄録

染色体破壊-融合-橋渡し(BFB)サイクルは、遺伝子の増幅とゲノムの不安定性をもたらす突然変異過程である。BFBサイクルのシグネチャーは、もう一つの致命的な突然変異現象であるクロモスリプシスと並んで、癌ゲノムで観察されることがある。我々は、単一の細胞分裂エラー(染色体橋形成)によって引き起こされる突然変異カスケードを解明することで、この関連性を説明している。その結果、アクトミオシンの力が最初のブリッジ形成に必要であることを明らかにした。クロモトリプシスが蓄積し、ブリッジDNAの間期の異常な複製から始まる。次の有糸分裂でのDNA複製のバーストは、広範なDNA損傷を発生させる。この2回目の細胞分裂の間に、壊れたブリッジ染色体は頻繁に分枝を欠いて小核を形成し、さらに染色体分裂を促進する。私たちは、この突然変異カスケードの繰り返しが、多くのヒト癌に特徴的な継続的な進化とサブクローンの異質性を生み出していることを提案しています。

The chromosome breakage-fusion-bridge (BFB) cycle is a mutational process that produces gene amplification and genome instability. Signatures of BFB cycles can be observed in cancer genomes alongside chromothripsis, another catastrophic mutational phenomenon. We explain this association by elucidating a mutational cascade that is triggered by a single cell division error-chromosome bridge formation-that rapidly increases genomic complexity. We show that actomyosin forces are required for initial bridge breakage. Chromothripsis accumulates, beginning with aberrant interphase replication of bridge DNA. A subsequent burst of DNA replication in the next mitosis generates extensive DNA damage. During this second cell division, broken bridge chromosomes frequently missegregate and form micronuclei, promoting additional chromothripsis. We propose that iterations of this mutational cascade generate the continuing evolution and subclonal heterogeneity characteristic of many human cancers.

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