重症先天性好中球減少症（SCN）は、好中球がほとんど存在しないことを特徴とする疾患である

Inducible expression of a disease-associated mutation impairs granulocytic differentiation, without eliciting an unfolded protein response.

• Bhavuk Garg
• Hrishikesh M Mehta
• Borwyn Wang
• Ralph Kamel
• Marshall S Horwitz
• Seth J Corey

抄録

重症先天性好中球減少症（SCN）は、好中球がほとんど存在しないことが特徴であり、この疾患を持つ患者は、生命を脅かす感染症を再発しやすい。SCNの症例の大部分は、好中球顆粒セリンプロテアーゼ好中球エラスターゼをコードする遺伝子エラスターゼ、好中球発現（）の生殖細胞変異が原因で起こる。高用量の顆粒球コロニー刺激因子による治療は、好中球産生を増加させ、感染リスクを低下させる。突然変異がどのようにしてSCNを産生するのかは不明のままである。現在提案されているメカニズムは、突然変異がタンパク質のミスフォールディングを促進し、小胞体ストレスとアンフォールドタンパク応答（UPR）の活性化をもたらし、好中球前駆体の死を誘発し、好中球減少症を引き起こすというものである。ここでは、顆粒球コロニー刺激因子に対する反応性の低下や白血球発育の亢進など、臨床的に重症化することが多い変異p.G185Rを研究した。この突然変異は、マウス骨髄芽細胞32D細胞およびヒト前骨髄球性NB4細胞において、細胞増殖、細胞死、UPR誘導に大きな影響を与えることなく、酵素活性および顆粒球分化を低下させることを、誘導性発現系を用いて観察した。また、分化障害は、重要な造血転写因子（、、、、）、細胞表面タンパク質（、、、）、好中球顆粒タンパク質（、、、）をコードする遺伝子の発現低下と関連していた。これらの知見は、小胞体ストレス、UPR、アポトーシスを誘発する変異体がSCNの原因であるという現在の一般的なモデルに挑戦している。

Severe congenital neutropenia (SCN) is characterized by a near absence of neutrophils, rendering individuals with this disorder vulnerable to recurrent life-threatening infections. The majority of SCN cases arise because of germline mutations in the gene elastase, neutrophil-expressed () encoding the neutrophil granule serine protease neutrophil elastase. Treatment with a high dose of granulocyte colony-stimulating factor increases neutrophil production and reduces infection risk. How mutations produce SCN remains unknown. The currently proposed mechanism is that mutations promote protein misfolding, resulting in endoplasmic reticulum stress and activation of the unfolded protein response (UPR), triggering death of neutrophil precursors and resulting in neutropenia. Here we studied the mutation p.G185R, often associated with greater clinical severity ( decreased responsiveness to granulocyte colony-stimulating factor and increased leukemogenesis). Using an inducible expression system, we observed that this mutation diminishes enzymatic activity and granulocytic differentiation without significantly affecting cell proliferation, cell death, or UPR induction in murine myeloblast 32D and human promyelocytic NB4 cells. Impaired differentiation was associated with decreased expression of genes encoding critical hematopoietic transcription factors (, , , and ), cell surface proteins ( and ), and neutrophil granule proteins ( and ). Together, these findings challenge the currently prevailing model that SCN results from mutant , which triggers endoplasmic reticulum stress, UPR, and apoptosis.

© 2020 Garg et al.