新生児および乳児胸腺における加齢に関連した転写モジュールとTF-miRNA-mRNA相互作用

Age-related transcriptional modules and TF-miRNA-mRNA interactions in neonatal and infant human thymus.

• Fernanda Bernardi Bertonha
• Silvia Yumi Bando
• Leandro Rodrigues Ferreira
• Paulo Chaccur
• Christiana Vinhas
• Maria Claudia Nogueira Zerbini
• Magda Maria Carneiro-Sampaio
• Carlos Alberto Moreira-Filho

抄録

ヒトの胸腺は新生児期に一過性の侵襲を受け、その後回復し、生後1年目から2年目の間に衰退のプロセスを開始する。胸腺の加齢に伴う形態学的変化は広く研究されてきたが、この過程を支えるゲノム機構についてはほとんど知られていない。我々は、加重遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）とTF-miRNA-mRNA統合解析を用いて、新生児と乳児の胸腺組織のトランスクリプトームを年齢別に分類し、0-30日（A）、31日6ヶ月（B）、7-12ヶ月（C）、13-18ヶ月（D）、19-31ヶ月（E）に分けて研究した。年齢に関連した転写モジュール、ハブ、高意義遺伝子(HGS)を同定し、TF-miRNA-ハブとHGSの共発現の相関を調べた。3つの転写モジュールはA群およびE群と相関していた。ハブはほとんどが細胞/代謝過程に関連しており、ほとんどのものは異なる発現（DE）をしていたり、T細胞の発生に関連していた。逆に、A群とE群のHGS遺伝子はほとんどがDEであった。A群（新生児）では、高発現しているHGS遺伝子の3分の1がT細胞の発生に関連していたのに対し、E群では20分の1がT細胞の発生に関連していた。このゲノム機構は、新生児胸腺の機能に関与する細胞および分子プロセスを異なる形で支配するTF-miRNA-ハブ/HGS相互作用によって緊密に制御されており、胸腺の衰退の始まりにも関与している。

The human thymus suffers a transient neonatal involution, recovers and then starts a process of decline between the 1st and 2nd years of life. Age-related morphological changes in thymus were extensively investigated, but the genomic mechanisms underlying this process remain largely unknown. Through Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA) and TF-miRNA-mRNA integrative analysis we studied the transcriptome of neonate and infant thymic tissues grouped by age: 0-30 days (A); 31days-6 months (B); 7-12 months (C); 13-18 months (D); 19-31months (E). Age-related transcriptional modules, hubs and high gene significance (HGS) genes were identified, as well as TF-miRNA-hub/HGS co-expression correlations. Three transcriptional modules were correlated with A and/or E groups. Hubs were mostly related to cellular/metabolic processes; few were differentially expressed (DE) or related to T-cell development. Inversely, HGS genes in groups A and E were mostly DE. In A (neonate) one third of the hyper-expressed HGS genes were related to T-cell development, against one-twentieth in E, what may correlate with the early neonatal depletion and recovery of thymic T-cell populations. This genomic mechanism is tightly regulated by TF-miRNA-hub/HGS interactions that differentially govern cellular and molecular processes involved in the functioning of the neonate thymus and in the beginning of thymic decline.