N-メチル-d-アスパラギン酸受容体拮抗薬MK-801（ジゾシルピン）がマウスの骨の恒常性に及ぼす影響

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J Oral Biosci.2020 Jun;62(2):131-138. S1349-0079(20)30046-3. doi: 10.1016/j.job.2020.03.003.Epub 2020-04-11.

N-メチル-d-アスパラギン酸受容体拮抗薬MK-801（ジゾシルピン）がマウスの骨の恒常性に及ぼす影響

Effects of N-methyl-d-aspartate receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) on bone homeostasis in mice.

Shuichi Kiyohara
Nobuhiro Sakai
Kazuaki Handa
Tomoyuki Yamakawa
Koji Ishikawa
Masahiro Chatani
Akiko Karakawa
Yuki Azetsu
Motohiro Munakata
Masahiko Ozeki
Takako Negishi-Koga
Masamichi Takami

PMID: 32289529 DOI: 10.1016/j.job.2020.03.003.

抄録

目的:

N-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体の非競合的アンタゴニストであるMK-801（ジゾシルピン）がマウスの骨の恒常性および骨治癒に及ぼす影響を検討することにより、骨代謝におけるN-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体の役割を明らかにすることを目的とした。

OBJECTIVES: To gain insight into the role of the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor in bone metabolism by examining the effects of its noncompetitive antagonist, MK-801 (dizocilpine), on bone homeostasis and bone healing in mice.

方法:

健常マウスと骨欠損マウスにMK-801（2.5mg/kg）または生理食塩水（対照群）を7～14日間毎日静脈内投与した。骨欠損は、ドリルとリーマーを用いて大腿骨に人工的に作成した。安楽死後、骨を抽出し、マイクロコンピュータ断層撮影（μCT）および組織学的解析のために処理した。また、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）を用いて、Grin3bレベルのmRNA発現レベルを調べた。

METHODS: MK-801 (2.5 mg/kg) or saline (in control groups) was intravenously administered to healthy mice and mice with bone-defects daily for seven to 14 days. Bone defects were artificially created in femurs using a drill and reamer. Following euthanasia, bones were extracted and processed for microcomputed tomography (μCT) and histological analyses. The effects of MK-801 on osteoclast differentiation by bone marrow macrophages (BMMs) were examined in vitro. mRNA expressionlevels of Grin3b levels were also examined using reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR).

結果:

MK-801を14日間投与したマウスでは、骨量が有意に減少した。また、破骨細胞の数は減少し、骨芽細胞の数と骨形成率は増加した。MK-801は破骨細胞の分化を用量依存的に阻害した。また、RT-PCRにより、NMDA受容体のサブユニットであるGrin3bがBMMで発現していることが示唆された。大腿骨に人工的に形成された欠損部の治癒過程において、対照群とMK-801投与群の間に有意な差は認められず、MK-801投与による刺激効果や阻害効果は認められなかった。

RESULTS: Bone volume was significantly decreased in mice administered MK-801 for 14 days. Additionally, the number of osteoclasts was reduced, while number of osteoblasts and rate of bone formation were increased in these mice. MK-801 inhibited osteoclast differentiation dose-dependently in vitro. RT-PCR findings suggested expression of Grin3b, a subunit of the NMDA receptor, in BMMs. During the healing process of artificially created defects in femurs, no significant differences were found between the control and MK-801-treated groups, indicating no stimulatory or inhibitory effects by MK-801 administration.

結論:

これらの結果は、MK-801投与によるNMDA受容体の遮断は骨代謝に影響を与えるが、人工骨欠損の治癒過程には影響を与えないことを示している。

CONCLUSIONS: These results indicate that blockade of the NMDA receptor by MK-801 administration affects bone metabolism but not the healing process of artificial bone defects.