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正準的および非正準的なＷｎｔシグナル伝達は、結腸癌細胞においてＷｎｔによって同時に活性化される
Canonical and non-canonical Wnt signaling are simultaneously activated by Wnts in colon cancer cells.
PMID: 32283254 DOI: 10.1016/j.cellsig.2020.109636.
抄録
Wntシグナル伝達経路は、腸管上皮の恒常性の重要な調節因子であり、ほとんどの結腸癌で変化している。大腸癌におけるβ-カテニン依存性Wntシグナル伝達経路の役割は十分に確立されているが、非カノニカルなβ-カテニン非依存性Wntシグナル伝達経路が大腸癌において果たす役割についてはあまり知られていない。本研究では、結腸癌細胞における非カノニカルシグナル伝達経路の特徴を明らかにすることを目的とした。この目的のために、非カノニカルリガンドのプロトタイプであるWnt5aを用いて、カノニカルβ-カテニン活性化リガンドのプロトタイプであるWnt3aと比較し、Wnt5aの発現プロファイルを解析した。結腸癌細胞株におけるWnt受容体の発現プロファイルを解析したところ、結腸癌細胞で発現しているFrizzled受容体の発現レベルと種類の両方が非癌細胞と比較して明らかに増加していることが明らかになった。我々は、Wnt5aが大腸癌細胞において典型的なWnt/Ca++-非カノニカルシグナル伝達経路を活性化し、Dvl1、Dvl2、Dvl3の過リン酸化を誘導し、百日咳トキシン感受性Gタンパク質を介したホスホリパーゼC（PLC）活性化の結果としてCa++動員を促進し、PLC依存性の細胞遊走を誘導することを見出した。また、Wnt5aによるCa++動員誘導には共受容体Ror2チロシンキナーゼ活性は必要ないが、β-カテニン依存性転写活性の抑制には共受容体Ror2チロシンキナーゼ活性が必要であることを明らかにした。その結果、Wnt3aリガンドはβ-カテニン依存性の転写活性を刺激するというユニークな性質を持っていたが、同時にPLCの活性化、Ca++の動員促進、RhoキナーゼとPLC依存性の細胞移動を誘導することが明らかになった。以上のことから、Wntリガンドは、大腸癌細胞において、Wntの正準経路と非正準経路を同時に活性化し、両方の経路を統合する複雑なシグナル伝達ネットワークを形成することが可能であることが示唆された。
The Wnt signaling pathway is a crucial regulator of the intestinal epithelium homeostasis and is altered in most colon cancers. While the role of aberrant canonical, β-catenin-dependent Wnt signaling has been well established in colon cancer promotion, much less is known about the role played by noncanonical, β-catenin-independent Wnt signaling in this type of cancer. This work aimed to characterize the noncanonical signal transduction pathway in colon cancer cells. To this end, we used the prototype noncanonical ligand, Wnt5a, in comparison with Wnt3a, the prototype of a canonical β-catenin activating ligand. The analysis of the expression profile of Wnt receptors in colon cancer cell lines showed a clear increase in both level expression and variety of Frizzled receptor types expressed in colon cancer cells compared with non-malignant cells. We found that Wnt5a activates a typical Wnt/Ca++ - noncanonical signaling pathway in colon malignant cells, inducing the hyperphosphorylation of Dvl1, Dvl2 and Dvl3, promoting Ca++ mobilization as a result of phospholipase C (PLC) activation via pertussis toxin-sensitive G-protein, and inducing PLC-dependent cell migration. We also found that while the co-receptor Ror2 tyrosine kinase activity is not required for Ca++ mobilization-induced by Wnt5a, it is required for the inhibitory effects of Wnt5a on the β-catenin-dependent transcriptional activity. Unexpectedly, we found that although the prototype canonical Wnt3a ligand was unique in stimulating the β-catenin-dependent transcriptional activity, it also simultaneously activated PLC, promoted Ca++ mobilization, and induced Rho kinase and PLC-dependent cell migration. Our data indicate, therefore, that a Wnt ligand can activate at the same time the so-called Wnt canonical and noncanonical pathways inducing the formation of complex signaling networks to integrate both pathways in colon cancer cells.
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