軟骨無形成症の小児に塩酸メクリジンを1日1回および2回投与したときの薬物動態と安全性

Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia.

抄録

軟骨無形成症（ACH）は、線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3）遺伝子の活性化変異によって引き起こされる最も一般的な短肢骨格形成異常症である。我々は、ACHモデルマウスにおいて、塩酸メクリジンが様々な軟骨細胞におけるFGFR3シグナル伝達を阻害し、縦方向の骨成長を促進することを明らかにした。メクリジンは50年以上安全に使用されているが、小児に投与した場合の反復投与や薬物動態（PK）の安全性データが不足している。われわれは、ACH小児に経口投与したメクリジンのPKと安全性を評価するために第Ia相試験を行った。5歳から11歳未満の12名のACH小児をリクルートし、最初の6名には絶食状態でメクリジンを1日1回投与し、その後の6名には絶食状態でメクリジンを1日2回投与した。メクリジンはACH小児において忍容性が高く、重篤な有害事象は認められなかった。絶食条件における24時間の平均Cmax、Tmax、AUC0-24h、t1/2はそれぞれ130ng/mL、1.7時間、761ng・h/mL、8.5時間であった。メクリジンを14日間反復投与した場合のシミュレーションでは、1日1回投与および1日2回投与ともに、血漿中濃度は初回投与から約10日後に定常状態に達することが明らかとなった。また，空腹時のAUC0-10hは504 ng・h/mL，摂食時のAUC0-10hは813 ng・h/mLであり，メクリジンの曝露量は摂食により増加することが示された。ACH小児では成人と比較して高い薬物曝露が確認されたが、メクリジンの単回投与は忍容性が高いようであった。

Achondroplasia (ACH) is the most common short-limbed skeletal dysplasia caused by activating mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene. We identified that meclizine hydrochloride inhibited FGFR3 signaling in various chondrocytic cells and promoted longitudinal bone growth in mouse model of ACH. Meclizine has safely been used for more than 50 years, but it lacks the safety data for repeated administration and pharmacokinetics (PK) when administered to children. We performed a phase Ia study to evaluate the PK and safety of meclizine administered orally to ACH children. Twelve ACH children aged from 5 to younger than 11 years were recruited, and the first 6 subjects received once a day of meclizine in the fasted condition, subsequent 6 subjects received twice a day of meclizine in the fed condition. Meclizine was well tolerated in ACH children with no serious adverse events. The mean Cmax, Tmax, AUC0-24h, t1/2 during 24 hours in the fasted condition were 130 ng/mL, 1.7 hours, 761 ng·h/mL, and 8.5 hours respectively. The simulation of repeated administration of meclizine for 14 days demonstrated that plasma concentration apparently reached steady state around 10 days after the first dose both at once a day and twice a day administration. The AUC0-10h of the fasting and fed condition were 504 ng·h/mL and 813 ng·h/mL, respectively, indicating exposure of meclizine increased with the diet. Although higher drug exposure was confirmed in ACH children compared to adults, a single administration of meclizine seemed to be well tolerated.