ABCA4突然変異によって引き起こされる網膜疾患の臨床症状、遺伝的複雑性、および治療アプローチ

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Prog Retin Eye Res.2020 Apr;:100861. S1350-9462(20)30033-1. doi: 10.1016/j.preteyeres.2020.100861.Epub 2020-04-09.

ABCA4突然変異によって引き起こされる網膜疾患の臨床症状、遺伝的複雑性、および治療アプローチ

Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations.

Frans P M Cremers
Winston Lee
Rob W J Collin
Rando Allikmets

PMID: 32278709 DOI: 10.1016/j.preteyeres.2020.100861.

抄録

ABCA4タンパク質（当時は「リムタンパク質」と呼ばれていた）は、1978年に最初に棒状の感光体の縁と切開部で同定された。1997年に対応する遺伝子ABCA4がクローニングされ、その変異体が常染色体劣性スターガルト病（STGD1）の原因であることが同定されました。その後20年の間に、ABCA4の変異は、古典的に定義されたSTGD1や眼底フラビマキュラタス以外の表現型に起因しており、早期発症で進行の早い円錐体ジストロフィーや網膜色素変性症様の表現型から、発症が非常に遅く、加齢黄斑変性症と混同されることもある軽度の疾患に至るまで、様々な表現型が見られるようになってきました。同様に、ABCA4遺伝子座の解析により、重症度の異なる1200以上の病気の原因となる突然変異や、ミスセンス、ナンセンス、小さな欠失/挿入、スプライシングに影響を与える変異など、あらゆるタイプの変異を含む、遺伝情報の宝庫が発見されましたが、その多くは深層部のイントロニックに位置しています。これにより、ABCA4突然変異によって引き起こされる疾患だけでなく、一般的なメンデル病の複雑性についての理解が大きく広がりました。このレビューでは、ABCA4関連網膜症の臨床症状、遺伝的複雑性、病態生理、現在提案されている治療アプローチなど、これまでに蓄積されてきた知見の詳細な評価を行う。

The ABCA4 protein (then called a "rim protein") was first identified in 1978 in the rims and incisures of rod photoreceptors. The corresponding gene, ABCA4, was cloned in 1997, and variants were identified as the cause of autosomal recessive Stargardt disease (STGD1). Over the next two decades, variation in ABCA4 has been attributed to phenotypes other than the classically defined STGD1 or fundus flavimaculatus, ranging from early onset and fast progressing cone-rod dystrophy and retinitis pigmentosa-like phenotypes to very late onset cases of mostly mild disease sometimes resembling, and confused with, age-related macular degeneration. Similarly, analysis of the ABCA4 locus uncovered a trove of genetic information, including >1200 disease-causing mutations of varying severity, and of all types - missense, nonsense, small deletions/insertions, and splicing affecting variants, of which many are located deep-intronic. Altogether, this has greatly expanded our understanding of complexity not only of the diseases caused by ABCA4 mutations, but of all Mendelian diseases in general. This review provides an in depth assessment of the cumulative knowledge of ABCA4-associated retinopathy - clinical manifestations, genetic complexity, pathophysiology as well as current and proposed therapeutic approaches.