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高リン酸化タウが老化したタウ遺伝子導入マウスの海馬ニューロンの形態と興奮性に及ぼす影響
Consequences of hyperphosphorylated tau on the morphology and excitability of hippocampal neurons in aged tau transgenic mice.
PMID: 32278495 DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.03.007.
抄録
高リン酸化タウの細胞内蓄積は、アルツハイマー病や前頭側頭型認知症など多くの神経変性疾患の特徴である。タウが重要な役割を果たしていることは、P301L変異を発現させたトランスジェニックマウスを用いて、高齢マウスの海馬錐体細胞に高リン酸化ヒトタウが蓄積していることからも裏付けられている。特に、高リン酸化タウの体細胞性誤局在化は、海馬の神経回路網に影響を与えているようである。老化マウスの海馬神経細胞内での高リン酸化タウの凝集の影響を示すために、CA1錐体細胞を形態学的、電気生理学的に解析した。ここでは、P301L pR5マウスモデルにおいて、高リン酸化タウが海馬錐体細胞の樹状突起長の減少に伴い、海馬錐体細胞の樹状突起長が減少するとともに、スタビーな棘やフィロポディアが増加することを示した。この萎縮は、CA1長期増強の有意な減少と一致している。さらに、突然変異タウは活動電位開始のための脱分極閾値と内向き整流カリウムチャネルの電流増加を誘導した。
The intracellular accumulation of hyperphosphorylated tau characterizes many neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and frontotemporal dementia. A critical role for tau is supported by studies in transgenic mouse models expressing the P301L mutation with accumulation of hyperphosphorylated human tau in hippocampal pyramidal neurons of aged mice. Especially, the somatodendritic mislocalization of hyperphosphorylated tau seems to affect the neuronal network of the hippocampus. To show the consequences of aggregation of hyperphosphorylated tau within hippocampal neurons of aged mice, the CA1 pyramidal cells were analyzed morphologically and electrophysiologically. Here we demonstrate in the P301L pR5 mouse model that hyperphosphorylated tau leads to an increase in stubby spines and filopodia, as well as a decrease in total dendritic length of hippocampal pyramidal neurons due to a decrease in apical dendritic length and nodes. This atrophy is in line with the significant reduction in CA1 long-term potentiation. Furthermore, mutant tau induced a depolarized threshold for action potential initiation and an increased current of inward rectifying potassium channels, which should lead, together with the long-term potentiation decrease, to a decreased excitability of CA1 neurons.
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