希少遺伝性疾患におけるTRIM E3ユビキチンリガーゼ

TRIM E3 Ubiquitin Ligases in Rare Genetic Disorders.

• Germana Meroni

抄録

TRIMファミリーは、RINGドメイン、1つまたは2つのB-boxドメイン、コイルドコイル領域からなる三分割モチーフの存在を特徴とするタンパク質である。TRIMの共有ドメイン構造は、ユビキチン化カスケード内のE3リガーゼとしての共通の生化学的機能を実証しています。TRIMタンパク質は、ヒトのE3リガーゼファミリーの中でも最大級のものであり、その数は70種類を超えています。これらのタンパク質は、アポトーシス、細胞周期制御、筋肉生理学、自然免疫応答など、多くの細胞プロセスに関与しています。また、これらのタンパク質が変化することで、様々な病態が引き起こされ、医学的にも重要な役割を果たしています。ここでは、TRIM遺伝子の変異によって直接引き起こされる稀な疾患の遺伝学的・病態学的メカニズムをレビューする。これらの疾患は、発達異常による奇形先天性欠損から、神経疾患や進行性の10代の神経筋疾患まで、異なる病理学的領域に分類される。多くの場合、TRIM E3リガーゼは複数の基質に作用して多元的な活性を発揮します。

The TRIM family comprises proteins characterized by the presence of the tripartite motif composed of a RING domain, one or two B-box domains and a coiled-coil region. The TRIM shared domain structure underscores a common biochemical function as E3 ligase within the ubiquitination cascade. The TRIM proteins represent one of the largest E3 ligase families counting in human more than 70 members. These proteins are implicated in a plethora of cellular processes such as apoptosis, cell cycle regulation, muscular physiology, and innate immune response. Consistently, their alteration results in several pathological conditions emphasizing their medical relevance. Here, the genetic and pathogenetic mechanisms of rare disorders directly caused by mutations in TRIM genes will be reviewed. These diseases fall into different pathological areas, from malformation birth defects due to developmental abnormalities, to neurological disorders and progressive teenage neuromuscular disorders. In many instances, TRIM E3 ligases act on several substrates thus exerting pleiotropic activities: the need of unraveling disease-specific TRIM pathways for a precise targeting therapy avoiding dramatic side effects will be discussed.