あなたの繊毛の先端で網膜における繊毛形成とユビキチン-プロテアソームシステム

By the Tips of Your Cilia: Ciliogenesis in the Retina and the Ubiquitin-Proteasome System.

• Vasileios Toulis
• Gemma Marfany

抄録

一次繊毛は微小管を基盤とした感覚器官であり、発生期や分化した組織の恒常性維持に重要なシグナルの組織化に関与しています。実際、複製細胞では繊毛の形成・吸収は細胞周期に大きく依存しており、E3リガーゼや脱ユビキチン化酵素などのユビキチンプロテアソーム経路（UPS）タンパク質は、繊毛調節タンパク質の分解・利用可能性を調節することで微小管の組立・分解を促進しています。また、多くの分化した組織では繊毛が発現しており、繊毛タンパク質をコードする遺伝子の変異は、繊毛病と呼ばれる多臓器希少疾患であるいくつかのヒトの病態と関連している。網膜は、光受容体が繊毛細胞であるため、繊毛遺伝子の変異によって最も影響を受ける器官の一つである。光受容や光伝達は、高度に専門化された神経感覚器である繊毛という外側のセグメントで起こる。このレビューでは、複製細胞における繊毛形成および繊毛長制御におけるUPSタンパク質の機能に焦点を当て、シンドローム性および非シンドローム性遺伝性網膜障害の原因となる同定されたUPS遺伝子に関するスキャンティなデータと比較する。動物モデルや細胞やオルガノイドにおける毛様体遺伝子の遺伝子編集変異体を用いた更なる研究により、繊毛形成と繊毛の恒常性へのUPSの関与についての展望が広がることは明らかである。

Primary cilia are microtubule-based sensory organelles that are involved in the organization of numerous key signals during development and in differentiated tissue homeostasis. In fact, the formation and resorption of cilia highly depends on the cell cycle phase in replicative cells, and the ubiquitin proteasome pathway (UPS) proteins, such as E3 ligases and deubiquitinating enzymes, promote microtubule assembly and disassembly by regulating the degradation/availability of ciliary regulatory proteins. Also, many differentiated tissues display cilia, and mutations in genes encoding ciliary proteins are associated with several human pathologies, named ciliopathies, which are multi-organ rare diseases. The retina is one of the organs most affected by ciliary gene mutations because photoreceptors are ciliated cells. Photoreception and phototransduction occur in the outer segment, a highly specialized neurosensory cilium. In this review, we focus on the function of UPS proteins in ciliogenesis and cilia length control in replicative cells and compare it with the scanty data on the identified UPS genes that cause syndromic and non-syndromic inherited retinal disorders. Clearly, further work using animal models and gene-edited mutants of ciliary genes in cells and organoids will widen the landscape of UPS involvement in ciliogenesis and cilia homeostasis.