子宮内膜および脱落性間質細胞における低酸素に対するトランスクリプトーム応答

Transcriptomic responses to hypoxia in endometrial and decidual stromal cells.

• Kalle T Rytkönen
• Taija Heinosalo
• Mehrad Mahmoudian
• Xinghong Ma
• Antti Perheentupa
• Laura L Elo
• Matti Poutanen
• Günter P Wagner

抄録

ヒトの生殖の成功は、着床と胎盤の形成を可能にする子宮内膜が適切に脱分化しているかどうかにかかっている。脱分化プロセスの中核をなすのは、子宮内膜間質線維芽細胞（ESF）であり、脱分化して間質細胞（DSC）へと分化します。酸素濃度の変化は月経時および胎盤形成時の子宮内膜の機能に関連していることから、ESFとDSCの低酸素に対するトランスクリプトーム応答を評価した。両細胞型において、低酸素は解糖や上皮間葉転換などの古典的な低酸素経路の遺伝子をアップレギュレートした。DSC では、低酸素はプロゲステロン受容体の標的として知られている転写因子のサブセットの ESF に類似した転写状態を回復させ、低酸素がプロゲステロンのシグナル伝達を部分的に妨害していることを示唆した。両方の細胞型において、低酸素は、STAT の転写の減少および CEBP の転写の増加を含む、脱顆粒の調節因子として知られているいくつかの炎症性転写因子の転写を修飾した。ESFおよびDSCにおける低酸素によってアップレギュレートされた遺伝子は、以前に子宮内膜間質細胞においてアップレギュレートされることが検出された遺伝子と有意に重複していることが観察された。このオーバーラップした遺伝子のプロモーター解析から、低酸素でアップレギュレートされたJun/FosおよびCEBP転写因子が、子宮内膜症関連転写の潜在的なドライバーであることが示唆された。免疫組織化学を用いて、健常な子宮内膜と比較して、子宮内膜症病変ではJUNDとCEBPDの発現が増加していることが観察された。以上の結果から、低酸素ストレスはESFとDSCにおいて異なる転写状態を確立し、低酸素は子宮内膜ストロマー細胞のコア遺伝子制御に寄与する遺伝子の発現に影響を与えていることが示唆された。

Human reproductive success depends on a properly decidualized uterine endometrium that allows implantation and the formation of the placenta. At the core of the decidualization process are endometrial stromal fibroblasts (ESF) that differentiate to decidual stromal cells (DSC). As variations in oxygen levels are functionally relevant in endometrium both upon menstruation and during placentation, we assessed the transcriptomic responses to hypoxia in ESF and DSC. In both cell types, hypoxia-upregulated genes in classical hypoxia pathways such as glycolysis and the epithelial mesenchymal transition. In DSC, hypoxia restored an ESF-like transcriptional state for a subset of transcription factors that are known targets of the progesterone receptor, suggesting that hypoxia partially interferes with progesterone signaling. In both cell types, hypoxia modified transcription of several inflammatory transcription factors that are known regulators of decidualization, including decreased transcription of STATs and increased transcription of CEBPs. We observed that hypoxia-upregulated genes in ESF and DSC had a significant overlap with genes previously detected to be upregulated in endometriotic stromal cells. Promoter analysis of the genes in this overlap suggested the hypoxia-upregulated Jun/Fos and CEBP transcription factors as potential drivers of endometriosis-associated transcription. Using immunohistochemistry, we observed increased expression of JUND and CEBPD in endometriosis lesions compared to healthy endometria. Overall, the findings suggest that hypoxic stress establishes distinct transcriptional states in ESF and DSC and that hypoxia influences the expression of genes that contribute to the core gene regulation of endometriotic stromal cells.