ゲノムインプリンティング障害における臨床的特徴とてんかん。エンジェルマン症候群とプラダー・ウィリ症候群

Clinical characteristics and epilepsy in genomic imprinting disorders: Angelman syndrome and Prader-Willi syndrome.

• Tzong-Shi Wang
• Wen-Hsin Tsai
• Li-Ping Tsai
• Shi-Bing Wong

抄録

Angelman症候群（AS）とPrader-Willi症候群（PWS）は姉妹インプリンティング障害と考えられています。先天性神経発達障害であるASとPWSは、どちらも15q11.3-q13染色体の機能障害を有するが、ゲノムインプリンティングに起因する分子機構の違いにより、親由来の遺伝子発現の違いが生じる。近年、ASやPWSの特定の症状を対象とした無作為化比較試験がいくつか進められています。臨床管理の進歩により、ASとPWSの早期診断が重要となっています。PWSは、MKRN3、MAGEL2、NDN、SNURF-SNPRPN、NPAP1、および小核RNA遺伝子群を含む複数の父方遺伝子の機能障害によって誘発される。PWS患者は、低身長・肥満、高嚥下、成長ホルモン欠乏症、低ゴナディズム、自閉症、または強迫的な行動を含む、特徴的な顔貌、内分泌学的表現型、行動的表現型を示す。さらに、低酸素症、摂食不良、成長不全、典型的な顔貌は、PWSの早期診断の主な要因となります。PWS患者にとって、てんかんは一般的ではなく、治療が容易ではありません。逆に、ASはユビキチンプロテインリガーゼE3Aの機能不全によって誘発される単一遺伝子障害であり、母方の対立遺伝子からのみ発現する。AS患者は初期にてんかんを発症し、発作のコントロールが困難である。特徴的な歩行パターン、過度の笑い声、およびてんかん性スパイクが混在した前方優位の高電圧三相デルタ波を含む特徴的な脳波特徴から、ASの早期疑義が生じる。しばしば、AS患者の発作をコントロールするためには、バルプロ酸塩、レベチラセタム、ラモトリギン、ベンゾジアゼピン系薬剤の併用を含む多剤併用療法が必要である。特に、カルバマゼピン、オカルバゼピン、ビガバトリンは、非痙攣性てんかん状態を引き起こす可能性があるため、避けるべきである。ASとPWSは、ゲノムインプリンティングに起因する特異的な分子欠損に応じて、異なる臨床症状を呈した。早期診断と遺伝専門医、神経内科医、リハビリテーション医、肺専門医などのチームワークによる介入が重要である。てんかんはAS患者に多くみられ，適切な治療を行えば，AS患者もPWS患者も，小児期末期から成人期前半には発作を効果的にコントロールできる可能性がある。

Angelman syndrome (AS) and Prader-Willi syndrome (PWS) are considered sister imprinting disorders. Although both AS and PWS congenital neurodevelopmental disorders have chromosome 15q11.3-q13 dysfunction, their molecular mechanisms differ owing to genomic imprinting, which results in different parent-of-the-origin gene expressions. Recently, several randomized controlled trials have been proceeded to treat specific symptoms of AS and PWS. Due to the advance of clinical management, early diagnosis for patients with AS and PWS is important. PWS is induced by multiple paternal gene dysfunctions, including those in MKRN3, MAGEL2, NDN, SNURF-SNPRPN, NPAP1, and a cluster of small nucleolar RNA genes. PWS patients exhibit characteristic facial features, endocrinological, and behavioral phenotypes, including short and obese figures, hyperphagia, growth hormone deficiency, hypogonadism, autism, or obsessive- compulsive-like behaviors. In addition, hypotonia, poor feeding, failure to thrive, and typical facial features are major factors for early diagnosis of PWS. For PWS patients, epilepsy is not common and easy to treat. Conversely, AS is a single-gene disorder induced by ubiquitin-protein ligase E3A dysfunction, which only expresses from a maternal allele. AS patients develop epilepsy in their early lives and their seizures are difficult to control. The distinctive gait pattern, excessive laughter, and characteristic electroencephalography features, which contain anterior-dominated, high-voltage triphasic delta waves intermixed with epileptic spikes, result in early suspicion of AS. Often, polytherapy, including the combination of valproate, levetiracetam, lamotrigine, and benzodiazepines, is required for controlling seizures of AS patients. Notably, carbamazepine, oxcarbazepine, and vigabatrin should be avoided, since these may induce nonconvulsive status epilepticus. AS and PWS presented with distinct clinical manifestations according to specific molecular defects due to genomic imprinting. Early diagnosis and teamwork intervention, including geneticists, neurologists, rehabilitation physicians, and pulmonologists, are important. Epilepsy is common in patients with AS, and after proper treatment, seizures could be effectively controlled in late childhood or early adulthood for both AS and PWS patients.

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