食事誘発性肥満モデルにおけるクロピドグレル抵抗性はインターロイキン-1受容体によって媒介され、DT-678で克服される

Clopidogrel Resistance in a Murine Model of Diet-Induced Obesity Is Mediated by the Interleukin-1 Receptor and Overcome With DT-678.

• Yifang Sun
• Jessica Venugopal
• Chiao Guo
• Yanbo Fan
• Jianping Li
• Yanjun Gong
• Y Eugene Chen
• Haoming Zhang
• Daniel T Eitzman

抄録

目的:

クロピドグレルは、動脈血栓性イベントの治療と予防のために一般的に使用されるP2Y阻害薬です。クロピドグレルは、抗血小板活性を発揮するためにCYP（チトクロームP450）酵素による生物活性化を必要とするプロドラッグです。糖尿病は虚血性イベントのリスクの増加、およびクロピドグレルから活性代謝物（AM）を生成する能力の低下と関連している。本研究の目的は、食事誘発性肥満（DIO）のマウスモデルにおけるクロピドグレル抵抗性のメカニズムを明らかにすることである。アプローチと結果。C57BL/6JマウスとIL-1Rマウスに高脂肪食を10週間与え、食事誘発性肥満のマウスモデルを作製した。血小板凝集と頸動脈血栓症をクロピドグレル治療への応答で評価した。野生型DIOマウスは、CYP遺伝子の肝内発現の減少とAMの生成の減少に関連するクロピドグレルの抗血小板および抗血栓作用に対する抵抗性を示した。IL(インターロイキン)-1受容体欠損DIO(IL1R DIO)マウスはクロピドグレルに対して抵抗性を示さなかった。抵抗性の欠如は、クロピドグレルＡＭの曝露の増加を伴った。また、野生型DIOマウスをクロピドグレルAMのコンジュゲートであるDT-678で処理した場合にも、この抵抗性は認められなかった。

OBJECTIVE: Clopidogrel is a commonly used P2Y inhibitor to treat and prevent arterial thrombotic events. Clopidogrel is a prodrug that requires bioactivation by CYP (cytochrome P450) enzymes to exert antiplatelet activity. Diabetes mellitus is associated with an increased risk of ischemic events, and impaired ability to generate the active metabolite (AM) from clopidogrel. The objective of this study is to identify the mechanism of clopidogrel resistance in a murine model of diet-induced obesity (DIO). Approach and Results: C57BL/6J mice and IL-1R mice were given high-fat diet for 10 weeks to generate a murine model of diet-induced obesity. Platelet aggregation and carotid arterial thrombosis were assessed in response to clopidogrel treatment. Wild-type DIO mice exhibited resistance to antiplatelet and antithrombotic effects of clopidogrel that was associated with reduced hepatic expression of CYP genes and reduced generation of the AM. IL (Interleukin)-1 receptor-deficient DIO (IL1R DIO) mice showed no resistance to clopidogrel. Lack of resistance was accompanied by increased exposure of the clopidogrel AM. This resistance was also absent when wild-type DIO mice were treated with the conjugate of the clopidogrel AM, DT-678.

結論:

これらの知見は、糖尿病では、IL-1受容体シグナル伝達に関連したプロドラッグの生体活性化の低下により、クロピドグレルの抗血小板効果が損なわれる可能性があることを示唆している。クロピドグレルAMのコンジュゲートを用いて糖尿病患者のP2Yを標的とする治療法は、転帰の改善につながる可能性がある。

CONCLUSIONS: These findings indicate that antiplatelet effects of clopidogrel may be impaired in the setting of diabetes mellitus due to reduced prodrug bioactivation related to IL-1 receptor signaling. Therapeutic targeting of P2Y in patients with diabetes mellitus using the conjugate of clopidogrel AM may lead to improved outcomes.