腫瘍微小環境におけるS6K1の欠損は、腫瘍血管新生を減衰させることで腫瘍の成長を抑制する

Loss of S6K1 But Not S6K2 in the Tumor Microenvironment Suppresses Tumor Growth by Attenuating Tumor Angiogenesis.

• Seul Lee
• Hyun-Soo Roh
• Seong-Soo Song
• Jimin Shin
• Jangchoon Lee
• Dong Ha Bhang
• Byung Gak Kim
• Sung Hee Um
• Han-Sin Jeong
• Kwan-Hyuck Baek

抄録

70-kDa リボソームタンパク質S6キナーゼの2つのアイソフォーム、S6K1とS6K2が同定され、腫瘍の成長と進行に関与するmTORシグナル伝達経路の重要な下流エフェクターと考えられています。しかし、腫瘍微小環境におけるこれらの生物学的役割は十分に理解されていません。本研究では、S6k1マウスとS6k2マウスを用いた腫瘍異種移植モデルを用いて、腫瘍ストロマにおけるS6K1の欠損は腫瘍成長を抑制し、S6K2の欠損は腫瘍血管新生を抑制することを明らかにした。S6K1欠損マウスは内皮細胞の前駆細胞表現型には影響を与えなかったが、S6K1欠損マウスの骨髄細胞を用いて再構成すると、野生型マウスでは腫瘍異種移植片の増殖と血管新生が有意に減少することを見いだした。さらに、S6K1欠損マウスでは、乳酸で刺激した骨髄由来マクロファージにおいて、Hif-1αのmRNAとタンパク質レベル、およびその下流の標的であるVegfのmRNAとタンパク質レベルの両方の誘導が損なわれていた。これらの知見は、S6K1ではなくS6K2が血管新生を媒介して腫瘍成長を促進する微小環境の確立に寄与していることを示しており、腫瘍ストロマにおけるS6K1の欠損に伴う腫瘍血管新生の減衰は、少なくとも部分的には、腫瘍関連マクロファージにおけるVegfのアップレギュレーションの障害に起因することを示唆している。

Two isoforms of the 70-kDa ribosomal protein S6 kinase, S6K1 and S6K2, have been identified and are considered key downstream effectors of the mTOR signaling pathway, which is involved in tumor growth and progression. However, their biological roles in the tumor microenvironment are poorly understood. In this study, utilizing tumor xenograft models in S6k1 and S6k2 mice, we show that loss of S6K1 but not S6K2 in the tumor stroma suppresses tumor growth, accompanied by attenuated tumor angiogenesis. We found that while S6K1 depletion had no effect on the proangiogenic phenotype of endothelial cells, the growth and angiogenesis of tumor xenografts were significantly reduced in wild-type mice upon reconstitution with S6K1-deficient bone marrow cells. Furthermore, upon S6K1 loss, induction of both mRNA and protein levels of Hif-1α and those of the downstream target, Vegf, was compromised in bone marrow-derived macrophages stimulated with lactate. These findings indicate that S6K1 but not S6K2 contributes to establishing a microenvironment that favors tumor growth through mediating angiogenesis, and suggest that attenuated tumor angiogenesis upon loss of S6K1 in the tumor stroma is, at least in part, attributable to impaired upregulation of Vegf in tumor-associated macrophages.

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