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HOIPINが介在するLUBACと自然免疫応答の阻害の分子基盤
Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses.
PMID: 32246052 PMCID: PMC7125101. DOI: 10.1038/s42003-020-0882-8.
抄録
NF-κBおよびインターフェロン抗ウイルスシグナル伝達経路は、炎症性および自然免疫応答において極めて重要な役割を果たしています。また、LUBACユビキチンリガーゼ複合体は、HOIP, HOIL-1L, SHARPINサブユニットから構成されていますが、このユビキチンリガーゼ複合体は、Met1を介してNF-κB経路を活性化することが知られています。私たちは、LUBAC、HOIPIN-1、HOIPIN-8の低分子化学的阻害剤を同定しました。また、HOIPINsは、炎症性サイトカイン誘導性のNF-κB経路だけでなく、様々な病原体関連分子パターン誘導性の抗ウイルス経路をもダウンレギュレートすることを示しています。構造解析の結果、HOIPの活性Cys885を修飾することにより、HOIPのRING-HECT-hybrid反応を阻害することが明らかになり、また、C末端LDDドメインの残基（Arg935、Asp936など）がHOIPINsのLUBACへの結合を促進することが明らかになりました。HOIPINsは、活性化B細胞様びまん性大細胞リンパ腫細胞の細胞死を誘導し、モデルマウスのイミキモド誘発性乾癬を緩和することが明らかになりました。これらの結果は、HOIPINsによるLUBAC阻害の分子的・細胞的基盤を明らかにし、その治療への応用の可能性を示しています。
The NF-κB and interferon antiviral signaling pathways play pivotal roles in inflammatory and innate immune responses. The LUBAC ubiquitin ligase complex, composed of the HOIP, HOIL-1L, and SHARPIN subunits, activates the canonical NF-κB pathway through Met1-linked linear ubiquitination. We identified small-molecule chemical inhibitors of LUBAC, HOIPIN-1 and HOIPIN-8. Here we show that HOIPINs down-regulate not only the proinflammatory cytokine-induced canonical NF-κB pathway, but also various pathogen-associated molecular pattern-induced antiviral pathways. Structural analyses indicated that HOIPINs inhibit the RING-HECT-hybrid reaction in HOIP by modifying the active Cys885, and residues in the C-terminal LDD domain, such as Arg935 and Asp936, facilitate the binding of HOIPINs to LUBAC. HOIPINs effectively induce cell death in activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells, and alleviate imiquimod-induced psoriasis in model mice. These results reveal the molecular and cellular bases of LUBAC inhibition by HOIPINs, and demonstrate their potential therapeutic uses.