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T細胞耐性の転写制御におけるAire CARD多量体化の二重機能
Dual functions of Aire CARD multimerization in the transcriptional regulation of T cell tolerance.
PMID: 32242017 PMCID: PMC7118133. DOI: 10.1038/s41467-020-15448-w.
抄録
凝集体のような生体分子の集合体は、機能性を持った新しいコンフォメーション状態として出現しています。T細胞寛容性の制御に不可欠な転写因子Aireは、核の病巣として可視化された大きな集合体を形成しています。ここで我々は、Aireがそのカスパーゼ活性化リクルートドメイン（CARD）を利用してin vitroで糸状のホモマルチマーを形成し、この集合体が病巣形成と転写活性を媒介していることを実証した。しかし、CARDが媒介する多量体化は、Aireを前骨髄球性白血病タンパク質（PML）体との相互作用を受けやすくしています。自己免疫性多内分泌症候群１型を引き起こすものを含む、いくつかの機能喪失Ａｉｒｅ変異体は、ＰＭＬ体の会合が増加した病巣を形成する。AireをPML体に誘導するとAireの転写活性が低下する一方で、ウイルスアンタゴニストを用いてPML体を分散させると転写活性が回復することがわかった。このように、本研究はAireの機能におけるPML体の新たな役割を明らかにするとともに、核内凝集体様集合体とPMLが介在するタンパク質の品質管理との相互作用を明らかにした。
Aggregate-like biomolecular assemblies are emerging as new conformational states with functionality. Aire, a transcription factor essential for central T cell tolerance, forms large aggregate-like assemblies visualized as nuclear foci. Here we demonstrate that Aire utilizes its caspase activation recruitment domain (CARD) to form filamentous homo-multimers in vitro, and this assembly mediates foci formation and transcriptional activity. However, CARD-mediated multimerization also makes Aire susceptible to interaction with promyelocytic leukemia protein (PML) bodies, sites of many nuclear processes including protein quality control of nuclear aggregates. Several loss-of-function Aire mutants, including those causing autoimmune polyendocrine syndrome type-1, form foci with increased PML body association. Directing Aire to PML bodies impairs the transcriptional activity of Aire, while dispersing PML bodies with a viral antagonist restores this activity. Our study thus reveals a new regulatory role of PML bodies in Aire function, and highlights the interplay between nuclear aggregate-like assemblies and PML-mediated protein quality control.