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臨床的に定義された痛風患者を対象としたサブタイプ特異的痛風感受性遺伝子座とその選択圧力の富化、およびサブタイプのゲノムワイドメタアナリシスによって同定された
Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on and identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients.
PMID: 32238385 PMCID: PMC7213308. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644.
抄録
目的:
臨床的に定義された痛風のゲノムワイドメタアナリシスを行い、サブタイプ特異的な感受性遺伝子座を同定した。また、過去2000年から3000年の間に日本人集団に特徴的な遺伝的リスクを調査するために、これらの遺伝子座を用いた選択圧解析による評価を行った。
OBJECTIVES: Genome-wide meta-analyses of clinically defined gout were performed to identify subtype-specific susceptibility loci. Evaluation using selection pressure analysis with these loci was also conducted to investigate genetic risks characteristic of the Japanese population over the last 2000-3000 years.
方法:
日本人男性の臨床的に定義された痛風患者3053人と対照4554人を対象に、ジャポニカアレイとイルミナアレイのプラットフォームを用いて、2つのゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施した。約720万件の一塩基多型が、インプット後にメタ解析された。その後、患者を4つの臨床サブタイプ（腎過少症型、腎過負荷型、複合型、正常型）に分け、同様にメタ解析を行った。また、各サブタイプについてシングルトン密度スコアを用いた選択圧分析を行った。
METHODS: Two genome-wide association studies (GWASs) of 3053 clinically defined gout cases and 4554 controls from Japanese males were performed using the Japonica Array and Illumina Array platforms. About 7.2 million single-nucleotide polymorphisms were meta-analysed after imputation. Patients were then divided into four clinical subtypes (the renal underexcretion type, renal overload type, combined type and normal type), and meta-analyses were conducted in the same manner. Selection pressure analyses using singleton density score were also performed on each subtype.
結果:
これまでに報告した8つの遺伝子座に加えて、全痛風患者を対象としたGWASメタアナリシスにおいて、ゲノムワイドの有意水準（p<5.0×10）で2つの新規遺伝子座、および、正常型痛風患者を対象とした他の2つの新規遺伝子間遺伝子座、および , が同定された。痛風患者のサブタイプに依存したマンハッタンプロットのサブタイプ依存パターンは、痛風患者のサブタイプのGWASで観察され、これらのサブタイプ特異的遺伝子座は痛風患者のサブタイプに沿った病態生理の違いを示唆していることが示唆された。選択圧解析の結果、正常型痛風を除くすべてのサブタイプで、遺伝子座に加えて選択圧上の遺伝子座の有意な濃縮が認められた。
RESULTS: In addition to the eight loci we reported previously, two novel loci, and , were identified at a genome-wide significance level (p<5.0×10) from a GWAS meta-analysis of all gout patients, and other two novel intergenic loci, and , from normal type gout patients. Subtype-dependent patterns of Manhattan plots were observed with subtype GWASs of gout patients, indicating that these subtype-specific loci suggest differences in pathophysiology along patients' gout subtypes. Selection pressure analysis revealed significant enrichment of selection pressure on in addition to loci for all subtypes except for normal type gout.
結論:
痛風のサブタイプのGWASメタアナリシスと選択圧の解析から得られた知見は、痛風や高尿酸血症の遺伝子型、表現型、サブタイプに特化したオーダーメイド薬・予防薬のサブタイプ依存性分子標的と進化的関与の解明に役立つと考えられる。
CONCLUSIONS: Our findings on subtype GWAS meta-analyses and selection pressure analysis of gout will assist elucidation of the subtype-dependent molecular targets and evolutionary involvement among genotype, phenotype and subtype-specific tailor-made medicine/prevention of gout and hyperuricaemia.
© Author(s) (or their employer(s)) 2020. Re-use permitted under CC BY. Published by BMJ.