SKA1はCdc42の活性化を介してアクチン細胞骨格のリモデリングを制御し、膵管腺癌細胞の遊走に影響を与える

SKA1 regulates actin cytoskeleton remodelling via activating Cdc42 and influences the migration of pancreatic ductal adenocarcinoma cells.

• Tong Li
• Xu Liu
• Bin Xu
• Wei Wu
• Yi Zang
• Juanjuan Li
• Lumin Wei
• Yuting Qian
• Hui Xu
• Mingping Xie
• Qi Wang
• Lifu Wang

抄録

目的:

SKA1（Spindle and kinetochore-associated protein 1）は、もともと染色体の適切な偏析に必須なタンパク質として同定されていたが、近年、複数の悪性腫瘍との関連が指摘されている。本研究では、膵臓発がんにおけるSKA1の生物学的、臨床的な役割と分子機構を明らかにすることを目的とした。

OBJECTIVES: Spindle and kinetochore-associated protein 1(SKA1), originally identified as a protein essential for proper chromosome segregation, has been recently linked to multiple malignancies. This study aimed to explore the biological, clinical role and molecular mechanism of SKA1 in pancreatic carcinogenesis.

材料と方法:

SKA1 の発現は、145 例の膵管腺癌（PDAC）検体において免疫組織化学的に検出された。インビトロおよびインビボでのPDACの進行におけるSKA1の役割を決定するために、生物学的挙動アッセイを使用した。相対定量および絶対定量のためのアイソバリックタグ（iTRAQ）を用いて、SKA1の下流タンパク質を調べた。さらに、シトカラシンBとZCL278を用いて、SKA1誘導シグナル伝達と細胞形態の変化を調べ、免疫ブロッティングと免疫蛍光アッセイでさらに確認した。

MATERIALS AND METHODS: SKA1 expression was detected in 145 pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) specimens by immunohistochemistry. Biological behaviour assays were used to determine the role of SKA1 in PDAC progression in vitro and in vivo. Using isobaric tags for relative and absolute quantitation (iTRAQ), SKA1's downstream proteins were examined. Moreover, cytochalasin B and ZCL278 were used to explore the changes of SKA1-induced signalling and cell morphology, with further confirmation by immunoblotting and immunofluorescence assays.

結果:

SKA1発現の増加は、PDAC組織における腫瘍サイズおよび細胞分化度と有意な相関があった。さらに、SKA1のレベルの上昇は全生存期間の短縮を反映していた（P=.019）。生物学的挙動については、SKA1はPDACにおいて腫瘍プロモーターとして作用し、SKA1の過剰発現はin vitroおよびin vivoでの細胞増殖、遊走および浸潤を促進することが明らかになった。メカニズム的には、SKA1がG2/M停止を抑制し、Cdc42の活性化を介してアクチン細胞骨格を制御することで、膵臓癌の攻撃性を高めることを明らかにしました。

RESULTS: Increased SKA1 expression was significantly correlated with tumour size and cellular differentiation degree in PDAC tissues. Furthermore, elevated levels of SKA1 reflected shorter overall survival (P = .019). As for biological behaviour, SKA1 acted as a tumour promotor in PDAC, overexpression of SKA1 facilitates cell proliferation, migration and invasion in vitro and in vivo. Mechanistically, we demonstrated that SKA1 enhanced pancreatic cancer aggressiveness by inhibiting G2/M arrest and regulating actin cytoskeleton organization via activating Cdc42.

結論:

本研究では、アクチン細胞骨格形成の重要な制御因子であるSKA1とPDAC細胞の癌遺伝子の新たな役割を明らかにし、新規治療法の開発につながる可能性がある。

CONCLUSIONS: This study revealed novel roles for SKA1 as an important regulator of actin cytoskeleton organization and an oncogene in PDAC cells, which may provide insights into developing novel therapeutics.

© 2020 The Authors. Cell Proliferation Published by John Wiley & Sons Ltd.