非小細胞肺がんの予防・治療における転写因子PC4の低分子阻害剤の有効性

Efficacy of a small molecule inhibitor of the transcriptional cofactor PC4 in prevention and treatment of non-small cell lung cancer.

• Yan Zhang
• Andrei Pavlov
• Sohail Malik
• Hong Chen
• Nancy Kim
• Ziqing Li
• Xiaohong Zhang
• Melvin L DePamphilis
• Robert G Roeder
• Hui Ge

抄録

ヒトポジティブコアクチベーター 4（PC4）は、元々、様々な遺伝子や組織特異的活性化因子による転写活性化を媒介する多機能な補因子として同定されていたが、最近の研究では、PC4もまた、様々な癌の種類に対応した新たな癌バイオマーカーとして機能する可能性が示唆されている。最近の研究では、PC4が様々な種類の癌に対する新規の癌バイオマーカーや治療ターゲットとして機能する可能性が示唆されています。ここでは、ハイスループットスクリーニングにより同定された低分子であるAG-1031が、PC4の二本鎖DNA結合活性を一本鎖DNA結合活性よりも効果的に阻害できることを示した。また、精製された転写因子を用いて、AG-1031はin vitroでPC4依存性の転写活性化を特異的に阻害しました。AG-1031は、非小細胞肺癌（NSCLC）由来の培養細胞株の増殖を抑制し、免疫不全マウスのA549細胞異種移植片から形成された腫瘍の増殖を抑制しました。さらに、これらのマウスにAG-1031を事前に注射したところ、腫瘍の大きさが減少しただけでなく、20％の動物で腫瘍形成が阻止された。AG-1031で処理したA549細胞およびAG-1031で処理した動物からの腫瘍は、癌における血管新生の重要なメディエーターであるPC4およびVEGFCの両方のレベルの有意な減少を示した。一方、動物試験中、試験したすべてのマウスは一定の体重を維持した。これらの結果から、AG-1031はPC4陽性NSCLCの治療薬としての可能性が示された。

The human positive coactivator 4 (PC4) was originally identified as a multi-functional cofactor capable of mediating transcription activation by diverse gene- and tissue-specific activators. Recent studies suggest that PC4 might also function as a novel cancer biomarker and therapeutic target for different types of cancers. siRNA knockdown studies indicated that down-regulation of PC4 expression could inhibit tumorigeneicity of A549 non-small cell lung cancer tumor model in nude mice. Here we show that AG-1031, a small molecule identified by high throughput screening, can inhibit the double-stranded DNA binding activity of PC4, more effectively than its single-stranded DNA binding activity. AG-1031 also specifically inhibited PC4-dependent transcriptional activation in vitro using purified transcription factors. AG-1031 inhibited proliferation of several cultured cell lines derived from non-small cell lung cancers (NSCLC) and growth of tumors that formed from A549 cell xenografts in immuno-compromised mice. Moreover, pre-injection of AG-1031 in these mice not only reduced tumor size, but also prevented tumor formation in 20% of the animals. AG-1031 treated A549 cells and tumors from AG-1031 treated animals showed a significant decrease in the levels of both PC4 and VEGFC, a key mediator of angiogenesis in cancer. On the other hand, all tested mice remained constant weight during animal trials. These results demonstrated that AG-1031 could be a potential therapy for PC4-positive NSCLC.